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Tratamiento | 09 NOV 09
Combinación de estabilizadores del estado de animo en trastorno bipolar
En algunos casos, la monoterapia no resulta suficiente y es necesario administrar un tratamiento combinado. La combinación de estabilizadores del estado de animo con antipsicóticos o antidepresivos puede ser necesaria.
Autor: Dr. Ketter T Fuente: SIIC Journal of Clinical Psychiatry 69(Supl. 5):9-15, 2008

Introducción y objetivos

La cantidad de opciones para el tratamiento farmacológico de los pacientes bipolares es creciente. Entre dichas opciones se incluye el litio, los anticonvulsivos valproato, carbamacepina y lamotrigina y los antipsicóticos atípicos olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol. En 2003 se aprobó la administración combinada de fluoxetina y olanzapina en caso de depresión aguda bipolar. Luego, se autorizó la monoterapia con quetiapina para el tratamiento de los pacientes bipolares que cursan episodios depresivos. Después, fue aprobada la administración de aripiprazol como complemento del tratamiento con litio o valproato en caso de episodios maníacos o mixtos y la combinación de la quetiapina con litio o valproato para la terapia de mantenimiento.

Según recomienda la American Psychiatric Association, la combinación de antipsicóticos atípicos y estabilizadores del estado de ánimo es adecuada para el tratamiento agudo o de mantenimiento de los pacientes bipolares que cursan episodios maníacos o mixtos. Entre las terapias aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) en caso de manía aguda se incluye la administración combinada de olanzapina, risperidona, quetiapina y aripiprazol con litio o valproato. En cuanto a la depresión aguda, el tratamiento combinado recomendado por la FDA consiste en la administración de fluoxetina y olanzapina. Por último, las opciones para la terapia de mantenimiento incluyen el empleo de quetiapina en combinación con litio o valproato. La utilización de terapias combinadas es creciente en la práctica clínica. No obstante, algunas de estas combinaciones carecen de autorización de la FDA.

Elección de la monoterapia o del tratamiento combinado

La elección del tratamiento combinado a administrar en caso de trastorno bipolar no es simple ya que los fármacos disponibles presentan características farmacocinéticas y farmacodinámicas diferentes. La combinación de drogas puede resultar beneficiosa en términos de sinergia terapéutica, pero debe considerarse el aumento del riesgo de efectos adversos e interacciones farmacológicas que produce. De acuerdo con lo antedicho, la prescripción de combinaciones de drogas debe estar fundamentada en tópicos de eficacia, seguridad y tolerabilidad que se adecuen a las características individuales del paciente. La aparición de efectos adversos puede afectar la efectividad del tratamiento. Por este motivo, se recomienda considerar las características de los fármacos a combinar y aplicar un esquema de dosificación adecuado que permita obtener beneficios terapéuticos y minimizar la aparición de eventos no deseados.

Comparación entre la monoterapia y el tratamiento combinado

Episodios agudos maníacos o mixtos

La aparición de un episodio maníaco afecta el desempeño laboral y social del paciente y puede requerir hospitalización. En caso de episodios mixtos, los individuos reunirán los criterios diagnósticos de manía y depresión mayor. El objetivo principal del tratamiento es controlar la sintomatología afectiva. De acuerdo con lo informado en una revisión de 20 estudios sobre el tratamiento de pacientes maníacos, la terapia combinada con valproato o litio y un antipsicótico atípico se asocia con un índice de respuesta 20% mayor respecto de la monoterapia con litio o valproato. En otro ensayo se comparó la eficacia y seguridad del tratamiento combinado con risperidona, haloperidol o placebo y un estabilizador del estado de ánimo. Según los resultados obtenidos, tanto la risperidona como el haloperidol fueron superiores respecto del placebo. Los autores de dicho estudio destacaron que los pacientes requirieron una dosis baja del estabilizador del estado de ánimo utilizado. Por lo tanto, el agregado de un antipsicótico tuvo un efecto terapéutico sinérgico con este agente. Debe considerarse que la administración de haloperidol se asoció con la aparición de efectos adversos extrapiramidales que requirieron un tratamiento específico. En otro estudio también se informó la superioridad de la risperidona respecto del placebo, ambos en combinación con estabilizadores del estado de ánimo, para el tratamiento de pacientes que cursan episodios de manía. Sin embargo, la combinación de risperidona con carbamacepina no resultó eficaz ya que esta última disminuyó los niveles plasmáticos de risperidona en un 40%.

La olanzapina también tiene un efecto favorable en individuos con cuadros de manía aguda. De acuerdo con los resultados de una investigación, el tratamiento combinado con olanzapina y litio o valproato resultó superior para disminuir los síntomas maníacos en comparación con la monoterapia con un estabilizador del estado de ánimo. Asimismo, el tratamiento combinado se asoció con un índice de respuesta más elevado y con una respuesta más rápida respecto de la monoterapia. Al igual que lo observado para la risperidona, la combinación entre la olanzapina y la carbamacepina no resultó beneficiosa comparada con la monoterapia.

La quetiapina es un antipsicótico eficaz como monoterapia en caso de manía y resulta mejor que el placebo al administrarla en forma combinada con litio o valproato. Dicha superioridad se verificó en términos de disminución de síntomas maníacos, comienzo de acción más temprano e índices de remisión. En un estudio reciente se evaluó la utilidad del agregado de aripiprazol al tratamiento con litio o valproato. De acuerdo con los resultados, la incorporación de aripiprazol aumentó la frecuencia y aceleró la respuesta al tratamiento. No obstante, se asoció con incremento de la frecuencia de síntomas extrapiramidales y de interrupción del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos. Por último, en un estudio se informó la superioridad del tratamiento combinado con haloperidol, perazina o ambos y valproato respecto de la monoterapia con antipsicóticos.

Los estudios mencionados permiten sugerir que la combinación de antipsicóticos atípicos y estabilizadores del estado de ánimo es eficaz para el tratamiento de los pacientes bipolares que presentan episodios maníacos o mixtos. Dicha combinación permite disminuir la dosis de las drogas y, en consecuencia, la aparición de efectos adversos. Asimismo, la terapia combinada se vincula con aumento de la frecuencia y de la rapidez de respuesta al tratamiento.

Depresión bipolar aguda

La administración de olanzapina y fluoxetina es la única combinación autorizada para el tratamiento de los pacientes bipolares que cursan un episodio depresivo. A mediados de 2008 fue aprobada la monoterapia con quetiapina en caso de depresión bipolar. En este caso, el efecto del agregado de antidepresivos no es claro. Según lo informado en un estudio de revisión, el empleo de paroxetina o imipramina en combinación con litio no es beneficioso.

Si bien la prescripción de antidepresivos junto con estabilizadores del estado de ánimo a pacientes con depresión bipolar es frecuente en la práctica clínica, el uso de este tipo de agentes en caso de bipolaridad es un tema discutido. Según lo informado en el Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD), el agregado de antidepresivos al tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo no se asocia con aumento de la eficacia, aunque tampoco resulta perjudicial. Los hallazgos mencionados coinciden con lo verificado en otras investigaciones sobre la combinación de paroxetina, imipramina o placebo con litio, en los que la diferencia de eficacia antidepresiva observada entre los grupos fue insignificante. No obstante, la administración del antidepresivo resultó superior frente al uso de placebo en los pacientes que presentaban litemias bajas. Se sugiere que el agregado de antidepresivos puede ser de utilidad en los individuos que no toleran litemias elevadas. No obstante, la monoterapia con un estabilizador del estado de ánimo siempre debe considerarse como primera opción. A pesar de lo antedicho, los estudios sobre la utilidad del tratamiento combinado con fluoxetina y olanzapina arrojaron resultados favorables en términos de índices de remisión y tiempo transcurrido hasta ésta.

La lamotrigina es un anticonvulsivo aprobado para la terapia de mantenimiento de los pacientes con trastorno bipolar. De acuerdo con lo informado, la monoterapia con dicho fármaco puede ser de utilidad en caso de depresión bipolar. No obstante, los resultados de los estudios al respecto son heterogéneos. De acuerdo con los hallazgos de un ensayo de comparación entre la monoterapia con lamotrigina y la terapia combinada con olanzapina y fluoxetina, el tratamiento combinado se asoció con una mejoría significativa respecto de la monoterapia con lamotrigina. No obstante, la terapia combinada provocó más efectos adversos que la monoterapia. Este es un aspecto que debe considerarse a la hora de decidir el tratamiento a administrar. Por último, en un estudio en pacientes con depresión bipolar que no respondieron al tratamiento combinado con un estabilizador del estado de ánimo y un antidepresivo, se comprobó que la administración complementaria de lamotrigina fue más útil comparada con el uso de risperidona o inositol para lograr la recuperación de los individuos. No obstante, la interpretación de los resultados se vio limitada por problemas metodológicos.

Terapia de mantenimiento

La terapia de mantenimiento con quetiapina en combinación con litio o valproato se encuentra aprobada para los pacientes bipolares. Dicha aprobación se efectuó sobre la base de los resultados obtenidos en dos estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados que indicaron que la administración de quetiapina era significativamente superior frente al uso de placebo en pacientes tratados con litio o valproato. La clozapina no está aprobada para el tratamiento de los pacientes bipolares. Sin embargo, en un ensayo se demostró su efectividad al ser combinada con la terapia habitual en sujetos con trastorno bipolar o esquizoafectivo. La administración de clozapina puede provocar efectos adversos graves como agranulocitosis. No obstante, la dosis requerida para el tratamiento combinado de los pacientes bipolares es muy baja comparada con la administrada en caso de trastorno esquizoafectivo. De acuerdo con lo antedicho, la clozapina podría ser una opción a tener en cuenta en caso de trastorno bipolar resistente al tratamiento.  

La terapia de mantenimiento con olanzapina y fluoxetina sería tan efectiva como aquella con lamotrigina, en términos de recaídas depresivas. No obstante, el tratamiento combinado provocó más efectos adversos que la monoterapia con lamotrigina. El empleo de antidepresivos a largo plazo en pacientes bipolares es un tema discutido debido al riesgo de viraje maníaco. Según lo informado en una investigación, el agregado de antidepresivos al tratamiento con litio no resultó útil para prevenir la aparición de depresión y aumentó la frecuencia de viraje. No obstante, algunos pacientes pueden requerir la administración de antidepresivos a largo plazo. Son necesarios estudios adicionales para obtener conclusiones definitivas al respecto.

Seguridad y tolerabilidad del tratamiento

La administración de estabilizadores del estado de ánimo puede provocar efectos adversos. Por lo tanto, es necesario considerar las características de cada paciente a la hora de elegir la droga a administrar. Los antipsicóticos atípicos también provocan efectos no deseados. Por ejemplo, en pacientes ancianos debe tenerse en cuenta el riesgo de afectación cardíaca e infecciosa. Asimismo, puede observarse la aparición de efectos extrapiramidales y síndrome metabólico. Ante el surgimiento de síndrome metabólico aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes. Esto se observa principalmente al administrar clozapina u olanzapina. La risperidona y la quetiapina se ubican en segundo lugar y el aripiprazol y la ziprasidona son los agentes más seguros en este sentido. En cuanto a los antidepresivos, debe tenerse en cuenta que pueden aumentar el riesgo de tendencia suicida en pacientes jóvenes, interactuar con otras drogas y provocar diferentes efectos adversos.

Conclusión

Existen numerosas drogas que pueden ser utilizadas para el tratamiento de los pacientes bipolares. En algunos casos, la monoterapia no resulta suficiente y es necesario administrar un tratamiento combinado. La combinación de los estabilizadores del estado de ánimo con antipsicóticos atípicos o antidepresivos en caso de trastorno bipolar resistente, puede resultar en sinergia terapéutica y permitir la obtención de un resultado más favorable. Además, la combinación de fármacos puede acelerar la respuesta al tratamiento y minimizar los efectos adversos al permitir el empleo de dosis más bajas de cada droga. Se recomienda considerar las características particulares de cada paciente a la hora de elegir la terapia a administrar. 
 

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