Metformina en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina

Introducción

La prevención de las complicaciones cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2) se ha vuelto fundamental debido al aumento de la incidencia de esta enfermedad y porque hasta el 75% de estos enfermos morirán por causas cardiovasculares. De acuerdo con los autores, el único estudio que ha evaluado los beneficios de la metformina (MET) en los pacientes con DBT2 ha sido el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), que señala el efecto cardioprotector de este fármaco, si bien su diseño ha sido bastante cuestionado. Sin embargo, los estudios de cohortes efectuados al respecto apoyan tales resultados, pero aún se necesitan más estudios clínicos aleatorizados para esclarecer la cuestión. Los mecanismos mediante los cuales la MET reduciría el riesgo de enfermedad microvascular y macrovascular tampoco están determinados con claridad, pero parecen incluir el descenso de peso y de la hiperinsulinemia, la mejoría de la función endotelial y de la fibrinólisis, y la disminución del grado de inflamación, el estrés oxidativo y la glucosilación.

En cuanto a los sujetos con DBT2 que requieren de la administración de insulina, se han realizado diversos estudios a corto plazo que muestran beneficios con el agregado de MET, al reducir los requerimientos de insulina y el peso corporal. Los autores del presente trabajo plantearon la hipótesis de que los pacientes con DBT2 tratados con insulina obtendrían beneficios metabólicos sostenidos con la administración de MET, aun con el mismo grado de control glucémico, reduciendo así el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Para demostrarlo, diseñaron un estudio aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico, con un período de seguimiento de 4.3 años: Hyperinsulinemia: The Outcome of its Metabolic Effects (HOME).

Métodos

Se incluyeron 390 pacientes de entre 30 y 80 años con diagnóstico de DBT2, seleccionados de tres centros de atención ambulatoria de Holanda, que fueron asignados a recibir MET o placebo. En una primera fase (12 semanas), antes de definir los dos grupos, se optimizó el control glucémico mediante controles intensivos de la glucemia y ajustes de la dosis de insulina con el objetivo de lograr niveles de glucemia en ayunas de 72.1-126.1 mg/dl y posprandiales de 72.1-180.2 mg/dl. Los participantes realizaron los controles en su domicilio cada 2 semanas (antes y 90 minutos después del desayuno, almuerzo y cena, y al acostarse). El ajuste individual de la dosis de insulina se orientó a lograr los niveles mencionados y a evitar los episodios de hipoglucemia. Luego siguió la fase de aleatorización con seguimiento a corto plazo (16 semanas) y otra a largo plazo (4.3 años). Los efectos metabólicos evaluados fueron peso corporal, índice de masa corporal (IMC), índice de cintura-cadera (ICC), hemoglobina glucosilada (HbA1c), controles domiciliarios preprandiales y posprandiales, insulinemia en ayunas y dosis diaria de insulina. También se registraron la presión arterial (PA) y los lípidos plasmáticos, así como los episodios de hipoglucemia; éstos se definieron como una concentración de glucemia menor de 68.5 mg/dl con síntomas de hipoglucemia o una concentración menor de 54.1 mg/dl con síntomas o sin ellos. Los datos sobre el peso, la HbA1c, los autocontroles domiciliarios y la PA se registraron cada 3 meses. El ICC se determinó al inicio y a los 4, 7 y 48 meses; los lípidos plasmáticos, al inicio y cada 6 meses; y la insulinemia, al inicio, a los 4 meses y luego cada 12 meses.

El criterio principal de valoración fue la combinación de enfermedad microvascular y macrovascular. Los secundarios, enfermedad microvascular y macrovascular por separado. Para optimizar el análisis de los resultados metabólicos, los pacientes que presentaran alteraciones en uno de ellos en relación con la enfermedad permanecían en el estudio, salvo que se contraindicara el uso de MET. Las razones para no completar el seguimiento fueron diversas; entre ellas, efectos adversos, retiro del consentimiento, pérdida en el seguimiento, complicación mortal o aparición de contraindicaciones para la MET (insuficiencia renal o cardíaca de clase III/IV de la New York Heart Association). Los pacientes con índices de depuración de creatinina de entre 40 y 60 ml/min/1.73 m2 recibieron hasta dos comprimidos de MET de 850 mg/día; entre 30 y 40 ml/min/1.73 m2, sólo un comprimido de 850 mg; y menos de 30 ml/min/1.73 m2 fueron excluidos del estudio.

Para las comparaciones entre ambos grupos se realizaron los ajustes por edad, sexo y hábito de fumar y se consideraron los antecedentes de ECV y su gravedad. Se realizó un análisis adicional sobre diversos eventos: la gravedad de la ECV inicial, que se clasificó mediante una escala basada en la presencia (1) o la ausencia (0) de los siguientes antecedentes: infarto de miocardio, intervención cardiovascular (reconstrucción arterial periférica, angioplastia coronaria transluminal percutánea e injerto coronario) y accidente isquémico transitorio; disnea, con puntajes adjudicados de acuerdo con la clase funcional de la New York Heart Association como sigue: ausente = 0, I = 1, II = 2, III = 3, IV = 4; y claudicación intermitente: ausente = 0, a más de 100 m = 1, de 50 a 100 m = 2, a menos de 50 m = 3, en reposo = 4; la presencia de amputación aportaba un punto.

Para evaluar la importancia de los efectos metabólicos de la MET sobre las variaciones observadas en los criterios de valoración relacionados con la enfermedad, se realizó un análisis de regresión múltiple de riesgos proporcionales.

Resultados

Se revisaron 745 historias clínicas de tres centros de atención ambulatoria de hospitales holandeses. En total, 390 pacientes aceptaron participar en el protocolo. De ellos, 196 fueron asignados a recibir MET y 194, placebo; 277 sujetos (72%) completaron el estudio. Entre los que no lo hicieron, 46 se retiraron por eventos adversos (30 con MET y 16 con placebo), 3 por la aparición de contraindicaciones para la MET (insuficiencia hepática en un caso con MET; insuficiencia cardíaca en 1 con MET y 1 con placebo; 15 presentaron un evento mortal, 9 con MET y 6 con placebo; 47 retiraron su consentimiento: 22 con MET y 25 con placebo; y 2 con MET se perdieron en el seguimiento). Los pacientes que se retiraron por eventos adversos, 33 presentaron diarrea (22 con MET y 11 con placebo); 20, flatulencia (10 y 10); 15, fatiga (7 y 8); 14, prurito (5 y 9); 15, cefaleas (6 y 9); 16, pirosis (7 y 9); y 20, náuseas (10 y 10). No hubo diferencias entre quienes completaron el estudio y aquellos no lo hicieron en cuanto a la duración de la DBT2, los antecedentes y la gravedad de la ECV previa, la edad o el peso. Hubo más mujeres que hombres que no completaron el estudio (relación hombre:mujer 1:1.8 en el grupo con MET y 1:1 en el grupo con placebo; p = 0.01). Los participantes tratados con MET fueron algo mayores que los asignados a placebo (promedio de edad [DE], 63.6 [9.6] frente a 59.1 [11] años, respectivamente); tenían antecedentes cardiovasculares de más tiempo de evolución (1.17 frente a 0.92) y menor número tenía antecedentes de tabaquismo. La dosis media diaria de MET fue, en la fase de tratamiento corto, de 2 163 mg y en la de tratamiento largo, de 2 050 mg. El uso de estatinas aumentó durante el estudio a 67 pacientes en el grupo con MET y a 54 en el grupo con placebo.