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PNIE 10 | 07 ENE 09
Eje Cortico Limbico-Hipotalamo Inmune
Una compleja red integradora que (PNIE) que permite diferenciar "lo propio de lo ajeno".
Fuente: Curso Psiconeuro-Inmuno-Endocrinología 

Eje Cortico Limbico - Hipotalamo - Inmune

Introducción

La inmunidad fue considerada, hasta no hace mucho tiempo, como un sistema autorregulado desde sus propias células y derivados solubles; pero ha ampliado sus fronteras, al ubicar al SNC, al SNA y al endocrinológico como elementos cruciales para su modulación.

La PNIE es una compleja red integradora que exige una estrecha vinculación entre los sistemas de control psíquicos y nerviosos con el sistema inmune, donde intervienen las interleuquinas (IL),  los neurotransmisores, las hormonas, los péptidos y otros factores en forma multidireccional. Es decir que el sistema nervioso es capaz de producir cambios  inmunológicos, y el sistema inmune puede originar modificaciones nerviosas. O sea, que al referirnos a diferentes sistemas en realidad nos encontramos ante una abstracción funcional; dado que los mismos solo pueden ser aislados con fines didácticos.

El siguiente apartado tiene como objetivo aclarar los roles que cumple la inmunología en el abanico de interacciones PNIE, en múltiples niveles. Se revisarán aspectos de la psicoinmunomodulación que son el sustento teórico para la interpretación de la relación entre la inmunología y las enfermedades psiquiátricas.

Lo inmune, que etimológicamente significa “exento de…”, nos refiere a la capacidad orgánica de discriminar lo propio de lo ajeno. A través de dicha capacidad el ser vivo es sí mismo, y se mantiene idéntico a sí mismo a lo largo de su existencia. Sabemos que, mediante los cinco sentidos clásicos, informamos al SNC de nuestra interacción con el medio donde nos desarrollamos. De tal forma adquirimos familiaridad con los aconteceres del medio, y al mismo tiempo, desarrollamos una individualidad en nuestras respuestas a dicha interacción. La inmunidad podría así, interpretarse como un sentido especializado perteneciente al SNC (dado su control sobre la función inmune); considerándose como el sexto sentido sensorial. Esto se explica al saber que la inmunidad es quien informa mediante los diferentes mecanismos efectores (desde la periferia hacia las estructuras superiores) sobre los fenómenos antigénicos (aquellos no reconocidos como propios) ya sean de carácter internos y/o externos. El sistema inmune logra de este modo evitar la pérdida de la identidad biológica frente a eventos amenazantes.

La inmunidad tiene por función esencial reconocer y procesar sustancias que reconoce como extrañas o antígenos (partículas, sustancias, microorganismos, células neoplásicas, etc.) dando origen a la respuesta inmunológica. Dicha repuesta puede ser de dos tipos según los mecanismos subyacentes involucrados, tanto humorales como celulares:

1. Innata o natural (inespecífica), cuyos mecanismos efectores son los mismos que participan en el proceso inflamatorio (sistema de complemento, fagocitosis, citotoxicidad, etc.). Entre sus células se destacan los PMN (polimorfonucleares), las NK (células asesinas naturales), los macrófagos y los mastocitos.

2. Adaptativa o adquirida (específica) con mecanismos biológicos evolutivamente nuevos que interactúan con los más primitivos, caracterizándose por ser procesos complejos y por la adquisición de memoria. La especificidad es determinada por la presencia de receptores tanto en las células inmunes, como en todos los tejidos que  tomen contacto con ellas Entre sus principales participantes se destacan los linfocitos T y B.

La respuesta inmune específica requiere del reconocimiento del antígeno por el linfocito T. Para esto, una célula presentadora de antígenos, perteneciente al sistema macrofágico, procesa intracelularmente al mismo y lo expresa en su superficie junto a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), lo que permite el reconocimiento específico por parte de los linfocitos. Para  optimizar este reconocimiento, y otros procesos inmunológicos, las células que participan en la respuesta inmune presentan receptores de superficie que las identifican denominados CD o clusters de diferenciación. Estos clusters se definen como grupos de cúmulos de anticuerpos monoclonales que pueden ser marcadores de maduración o de activación celular, indicando así el momento evolutivo de la célula.

Los linfocitos tipo T se diferencian según los CD expresados. Así  tenemos por un lado los linfocitos T citotóxicos o CD8 que reconocen complejos de histocompatibilidad de clase I, y por otro lado los linfocitos T helpers o CD4 que reconocen complejos de histocompatibilidad de clase II. Los linfocitos T CD8 se encargan de la destrucción de las células infectadas o tumorales por mecanismos de citotoxicidad celular. Los linfocitos T CD4 o helpers ( o Th denominados de esa manera por su colaboración en la activación de linfocitos B para formar anticuerpos) cumplen un papel regulador en todas las respuestas inmunitarias.

Una vez reconocido el antígeno por el sistema macrofágico, éste es procesado y presentado al linfocito Th a través de receptores específicos (TCR), moléculas accesorias y citoquinas. Dichas señales activan la proliferación y la diferenciación de distintas subpoblaciones funcionales (Th1, Th2, y otras) quienes producen y responden a diferentes patrones de citoquinas. Aclaremos que al referirnos a las citoquinas, englobamos a: las interleuquinas (IL), los factores estimulantes de crecimiento (GF), los  interferones (INF), los factores de necrosis tumoral (TNF) y otras sustancias. Según que citoquinas participen la respuesta inmune derivará hacia la inmunidad celular (en el caso de los linfocitos Th1) o hacia la formación de anticuerpos (respuesta humoral, linfocitos Th2) .

Inmunidad Th1 y Th2

Consideramos pertinente hacer mención a los trabajos del Dr. Fuad Lechin, quien con importantísima casuística, verifica la correlación neuroinmunológica al conceptualizar a las enfermedades como Th1 o Th2 para su abordaje etiopatogénico y terapéutico. Así, Lechin se detiene en un prolijo estudio neuroquímico para la elección de psicofármacos como principales herramientas terapéuticas en la patología sistémica, en busca de restablecer el equilibrio Th1/Th2.

El sustento es que los pacientes con enfermedades de tipo Th1, así como los depresivos endógenos mejoran al intentar disminuir la actividad NA central e incrementar la actividad 5HT central. Por otra parte, las patologías Th2 presentan una alteración neuroquímica caracterizada por un índice Na/Ad bajo, sumado a aumento en la 5HT plasmática libre. Este último perfil se verifica en los pacientes con stress crónico con mala adaptación biológica. En la siguiente tabla se muestran según las condiciones fisiopatológicas la prevalencia de algunas de las enfermedades estudiadas.

Th1 - inmunidad celular excesiva

Th2 - inmunidad humoral excesiva

· Tiroiditis de Hashimoto · Tolerancia a Trasplantes
· Oftalmopatía de Graves · Lupus Eritematoso Sistémico
· Síndrome de Sjogren · Miastenia Gravis
· Diabetes Mellitus tipo I · Síndrome Eosinofílico Idiopático
· Esclerosis Múltiple · Dermatitis Atópica
· Enfermedad de Crohn · Púrpura Trombocitopénica
· Artritis Reumatoidea · Anemia Hemolítica
· Colangiohepatitis · Progresión de HIV a SIDA
· Colangitis esclerosante Primaria · Asma Bronquial
· Abortos a Repetición · Ulcera Gastroduodenal
· Anemia Aplásica · Cáncer Gástrico

Los estudios clínicos del Dr. Lechin, verificaron que la secreción excesiva de adrenalina por las glándulas adrenales como el incremento de los niveles de 5HT libre provocan la inhibición de la inmunidad Th1 (nivel tisular) y la predominancia de la inmunidad humoral  o Th2. Con el objetivo de complementar lo mencionado se ha provado que la GHRH, la GH, la PRL y los andrógenos favorecen la inmunidad Th1. La somatostatotina, el CRH, la ACTH, el cortisol, y los estrógenos favorecen la inmunidad Th2.

CITOQUINAS

Dentro de las citoquinas están las linfoquinas (con actividad predominantemente linfocitaria).
Dentro de las linfoquinas están las interleuquinas (IL) o mediadores leucocitarios, entre los cuales se consideran además los GF, los IFN y los TNF.
Las citoquinas son sustancias plurifuncionales y actúan siempre en forma complementaria, componen vehículos de comunicación intercelular, al igual que los neurotransmisores y las hormonas capaces de actuar sobre receptores de otras células no inmunes en la mayoría de los tejidos del organismo. 
Resumiremos a continuación las características generales de las interleuquinas, ya esbozadas en la primera entrega

  • Son unidades de información producidas en una célula, que ejercen su acción sobre otras células de la misma o de diferente estirpe.
  • Son inmunotransmisores que vehiculizan  información en el sistema PNIE.
  • Componen sistemas de regulación autócrina, parácrina y endócrina.
  • Sus funciones son la resultante de las acciones sumadas, potenciadas, modificadas o  inhibidas de unas sobre las otras (complementariedad plurifuncional).
  • Son producidas durante fases tanto de  inmunidad inespecífica como específica.
  • La regulación ejercida es breve y autolimitada. 
  • Son producidas por diferentes tipos celulares.
  • Median respuestas sobre numerosos tipos celulares (Pleiotrofismo).
  • Determinan diferentes efectos sobre una misma célula blanco (Target).
  • Sus acciones son a menudo redundantes.
  • La acción de una está influenciada por otras.
  • Poseen señales específicas para regular la expresión de muchos de sus receptores.
  • La mayoría de sus respuestas celulares requieren síntesis de ARNm y proteínas.
  • Actúan regulando la división de muchas células blanco (ej: GF).

Las funciones de las IL comprenden diferentes mecanismos. Pueden ser:

· mediadores de la inmunidad natural o inespecífica (IFN, TNF, IL-1, IL-6)

· reguladores de la activación, diferenciación y crecimiento de los linfocitos (IL-2, IL-4)

· reguladores de la inmuno-mediación inflamatoria (IFN g, IL-10, IL-5, IL-12, MIF)

· estimuladores del crecimiento y la maduración de los leucocitos inmaduros (IL-3, IL-7, IL-9, IL-11, GM-CSF,).

La descripción de cada citoquina se hará más adelante

Interrelaciones entre  sistema inmune, los ejes PNIE y el SNC.

Destaquemos inicialmente que el sistema inmune y el sistema nervioso son los dos sistemas del organismo con memoria y capacidad de aprendizaje de sus funciones, cumpliendo ambos con la característica de reconocer “lo propio de lo no propio”. Ambos  sistemas poseen la capacidad de habituación, lo que les brinda el fenómeno de tolerancia.     

Las células inmunes no sólo son expuestas a agentes extrínsecos a través del sistema inmunológico, sino que también a hormonas, neuropéptidos (NP) y neurotransmisores (NT) que colaboran en la inmunomodulación. Estas sustancias a su vez participan de numerosos eventos ligados al crecimiento, desarrollo y diferenciación de la estirpe celular inmune.

Esto se logra por 

→ Expresión recíproca de receptores a sustancias comunes 

→ Coexistencia de sustancias inmunes y neuroendócrinas en tejidos linfáticos, endócrinos y neuronal. 

→ Existencia y síntesis de citoquinas en sistemas endocrino y nervioso.

Citoquinas en los órganos endócrinos y SNC

Hipófisis: la adenohipófisis segrega IL-6 espontáneamente, cuya liberación es inhibida por los glucocorticoides. y con incremento al ser inducida por otros derivados inmunológicos. Otros estudios confirman la secreción de IL-6 por la neurohipófisis. En este mecanismo también participan la vasopresina y la oxitocina quienes inhiben la liberación de la IL-6, sin afectar la secreción de las células de la adenohipófisis. La adeno y la neurohipófisis liberan más cantidad de IL-6 bioactiva que el hipotálamo medio basal. La IL-1ß inmunoreactiva se aisló en gránulos de células de la adenohipófisis. También hay ARNm para TNFα e IL 8, que atrae neutrófilos. 

Suprarrenal: se demostró inmunoreactividad a IL-1 en células cromafines noradrenérgicas (Sistema-Neuro-Endócrino-Difuso – SNED). En estudios de fetos humanos se vieron niveles mesurables de TNFα, no corroborándose esto en la población adulta. En la zona glomerular adrenal, se observó la producción de IL-6 cuya liberación es estimulada por diversos agonistas,  como la IL-1 α y ß, la angiotensina y la ACTH. La dexametasona, no inhibe su producción, como lo hace en otros tejidos.

Tiroides:  no se han encontrado reportes de la presencia de citoquinas en la tiroides normal.

Testículos: poseen grandes cantidades de IL-1, provenientes de las células de Sertoli y  del intersticio testicular. Se detectó  TNFα en cultivo de fracciones espermáticas, así como también su ARNm en espermatocitos y espermátides. Los macrófagos testiculares muestran producción de TNFα.

Ovarios: se encuentra ARNm para IL-1α y ß tanto en útero como en ovarios. En pacientes pre tratadas con análogos de GnRH se halló IL-1 bioactiva  y TNF 2 en cultivos celulares de la granulosa y en fluidos foliculares.  En cultivos de epitelio germinal del ovario, se identificó la secreción de  IL-1, IL-6, CSF-1, G-CSF y algunas GM-CSF. Se evidencia la expresión de ARNm de IL-6 en ovarios hiperestimulados.

Cerebro: Hay producción de citoquinas en astrocitos y microglía. Se ha reportado que algunas neuronas también pueden producir citoquinas, como IL-1. No está claro, si las citoquinas inducidas localmente contribuyen a la regulación de la respuesta inmune en el SNC. En el resto del SNC se comprobó la presencia de IL-1 y su receptor antagonista, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12 y IFN gamma.

SNP: se ha demostrado la inmunorreactividad para IFN gamma, en terminales nerviosas de la médula espinal, en células ganglionares sensoriales primarias, en pequeñas neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal y en neuronas postsinápticas del sistema nervioso autónomo. Sin embargo, la inmunorreactividad  para el IFN gamma plasmático muestra diferencias con la del IFN gamma derivado de los linfocitos. En cultivos de ganglios simpáticos hay  inmunorreactividad para IL-1 y su ARNm.


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Dr. Jorge de Paula de Paula   Hace más de un año
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4) El sistema inmune: confirmador biosimbolico : El sistema inmune confirma al ser biocultural que creamos. Lo que aparentan ser ataques, son actos de asertividad al nivel de horizontes para mantener máxima relevancia de contexto.

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11) El dolor crónico y su espacio semántico: El espacio mente-cuerpo donde existe el dolor, tiene dimensiones semánticas de actividad, potencia y evaluación. El dolor se resuelve o si disminuye al reinterpretar el espacio biosimbolico-semántico que activa los nociceptores.

12) Artritis reumatoide: interleuquinas del bochorno: Conciencia de bochorno causa un estado proinflamatorio crónico que eventualmente puede gatillar el factor reumatoide.

13) Fibromialgia: hipervigilancia del dormir:

14) Adicciones, obsesiones, compulsiones y fobias: .

15) Psicología Budista Tibetana y sus integraciones a la biocognicion:
Los conceptos tibetanos de la compasión inclusiva, los cuatro inconmensurables, el ser relacional y más, se integran a la teoría y practica biocognitiva.

16) La psicología contemplativa y sus aplicaciones a la PNIE: Conceptos de teología mística occidental y oriental y sus aplicaciones a los cuatro niveles del cambio: de lo conductual a lo trascendental.

17) Trastornos psicoespirituales y sus mímicas psiquiatricas: Muchas de las depresiones, ansiedades y otros trastornos psiquiátricos tienen origen en conflictos trascendentales, y no en los neurotransmisores y el stress.

18) Psicofarmacología biosimbolica y sus aplicaciones clínicas.

19) Premisas biocognitivas clínicas y sus aplicaciones básicas: La enfermedad es un aprendizaje con funciones, coautores y sabiduría que tuvieron relevancia de conservación en su inicio. Las técnicas biocognitivas identifican los precursores, coautores y contextos bioculturales de indefensión donde coexiste la enfermedad sin relevancia de conservación y sin compasión inclusiva. Consecuentemente, la sanación requiere un cambio de conciencia que permita una vida incompatible con la enfermedad.

20) Las causas de la salud: La teoría biocognitiva investiga los contextos que apoyan la salud, la longevidad con bienestar, las remisiones espontáneas, y todos los procesos mente-cuerpo que desafían los parámetros convencionales de la patología.


Dr. Jorge de Paula de Paula   Hace más de un año
Cuando Mechnikov concibió al sistema inmune, hace más de 110 años, principalmente lo hizo como un sistema de defensa y de ataque. Tuvieron que pasar 80 años para que en la década de los 70 George Solomon, hablara de psicoinmunología, pero es en la década de los 80 en virtud de la epidemia de HIV que se vertieron grandes recursos para estudiar más a fondo el sistema inmunológico. Ello ha permitido superar ciertos dogmas, que encasillaron al sistema inmune como defensa-ataque. El modelo biocognitivo integra la psiconeuroinmunoendocrinologia, la antropología cultural, la neurociencia y la psicología contemplativa con un meta paradigma donde la cognición y la biología coemergen en un contexto biocultural. La biocognicion desafía los conceptos convencionales de la biología al ver al sistema inmune como algo más que un protector del ser biológico. El modelo biocognitivo conceptualiza el sistema inmune como un confirmador biosimbolico que afirma la conciencia que creamos del ser biocultural y funciona en indefensión o empoderamiento de acuerdo con las creencias culturales y espirituales que vivimos. Consecuentemente, somos coautores de la salud y la enfermedad, en lugar de victimas de nuestros genes.
Estos conceptos que suenan a revolucionarios, los ha volcado Mario Martinez Neuropsicólogo clínico y director del Instituto de Biocognición en Nashville.
Que el sistema inmune es un confirmador biosimbólico es algo que impresiona, pero hay estudios que demuestran como el pensamiento puede potenciar o debilitar la acción de nuestra inmunidad. No quiero entrar en detalles de algo que es extremadamente complejo, pero solo quiero dejar estos conceptos en el conocimiento general de cardiólogos de toda América, en virtud de que Mario Martinez realizará un Taller de biocognición entre el 20 y 22 de marzo de 2009 en Lima Perú. (costo 100 dólares).
Para aquellos medicos que se interese, dejo el link para acceder al temario del curso, del que no formo parte de su organización.

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