Hiperfosfatemia e Insuficiencia Renal Crónica

En la enfermedad renal crónica (ERC) la hiperfosfatemia se presenta con alteraciones fisiopatológicas importantes que contribuyen a la elevada tasa de mortalidad observada en esa patología. Los pacientes con ERC tienen más riesgo de morir por un evento cardiovascular que de requerir diálisis por ERC terminal (ERC-T) si sobreviven.

La tasa de mortalidad en los pacientes con ERC que sobreviven y son hemodialisados es extremadamente elevada (un paciente de 30 años con ERC-T tiene una expectativa de vida similar a la de una persona de 90 años con función renal normal). Los mecanismos de este exceso de riesgo de enfermedad cardiovascular no son del todo conocidos. Los estudios de observación indican que la propensión de los pacientes con ERC-T a desarrollar mineralización heterotópica de los tejidos blandos, incluyendo los vasos, es un componente importante del riesgo cardiovascular en la ERC-T. Otros estudios de observación también han demostrado que en la ERC, la hiperfosfatemia es un factor de riesgo cardiovascular independiente. La hiperfosfatemia ha sido relacionada con la calcificación vascular.

Patogénesis

Se calcula que la dieta promedio de la población estadounidense incluye 1.000–1.200 mg de P por día, del cual, unos 800 mg se absorben para constituir el pool de P intercambiable. Este pool consiste en el P intracelular (70%), el frente de mineralización esquelética (29%9 y el P sérico (<1%).

El principal regulador de la homeostasis del P en un individuo con fisiología normal es el riñón. En el adulto, la salida del P intercambiable acumulado en el esqueleto (formación ósea) es aproximadamente igual a la entrada del pool intercambiable debido a la reabsorción ósea. El esqueleto es un depósito de almacenamiento del P inorgánico (Pi) y contiene el 85% del P corporal total. 

La pérdida de la homeostasis del P debida a una falla en la excreción en la ERC da lugar a la hiperfosfatemia por balance positivo, aumentando la concentración en el pool de P intercambiable, a menudo cuando el tamaño del pool esta reducido, como en el trastorno óseo adinámico (TOA). Se destaca que en la ERC y la ERC-T, el esqueleto contribuye a la hiperfosfatemia a través de los efectos del trastorno de remodelación ósea, hecho que en general no es adecuadamente considerado.

En la ERC se presentan varios trastornos de remodelación esquelética pero todos se asocian con un exceso de reabsorción ósea comparado con la formación del hueso. Por lo tanto, contribuyen a la hiperfosfatemia y efectivamente impiden que el esqueleto ejerza su función de reservorio normal cuando hay un balance positivo de P. Cuando en varios síndromes hiperfosfatémicos de los mamíferos hay un balance positivo de P se observa intervención de la función normal del esqueleto como reservorio.

Estos síndromes hiperefosfatémicos, salvo la inmovilización y la ERC, se asocian con una masa esquelética y mineralización aumentadas debido al depósito de P en el reservorio esquelético.

Recientemente se ha comprobado que todos los trastornos de la función esquelética en la ERC tienen un exceso de resorción ósea comparado con la formación de hueso. Por lo tanto, en la ERC, el esqueleto contribuye a la hiperfosfatemia y se supone que el esqueleto funciona como reservorio cuando hay un balance positivo de P. Esto hace que también se requiera un mecanismo fisiopatológico nuevo y otros reservorios para el P como los órganos de tejido blando, incluyendo los vasos, constituyendo así nuevas enfermedades.

La regulación homeostática del P durante la ERC antes de que se produzca el desequilibrio es compleja. La pérdida de la producción de calcitriol es un factor importante que origina la disminución de la absorción de Ca, la hipocalcemia y la estimulación de la secreción de hormona paratiroidea (PTH). El aumento de la PTH reduce la fracción de la carga de fosfato filtrado y mantiene la excreción de fosfato en niveles normales a pesar de la reducción de la carga filtrada de P, debido al descenso del filtrado glomerular.

La producción disminuida de calcitriol también representa un descenso en la señal para los osteocitos y los osteoblastos para la producción del FGF23. Sin embargo, la tendencia a la disminución de la producción es compensada por el hecho que el FGF23 es normalmente catabolisado por la filtración glomerular y la degradación tubular proximal. Por lo tanto, en la ERC aumenta la proteinemia a medida que el índice de filtración glomerual (IFG) disminuye, lo que constituye otro estímulo potente para la excreción de P cuando la función renal está disminuida. Las contribuciones de la PTH y el FGF23 hacen que la homeostasis durante la ERC no haya sido determinada pero en su ausencia  la homeostasis se pierde.

Un tercer estímulo para aumentar la excreción de P es el fosfato mismo, el cual inhibe la actividad de las proteínas de transporte del Pi dependiente del Na en el túbulo proximal (Na/Pi co-transportadores, NaPi2a y NaPi2c). La proteína de transporte de fosfato dependiente del Na, la NaPi2a (aproximadamente el 70% del transporte del fosfato tubular proximal), es regulada principalmente por la endocitosis en el exterior de la membrana apical de las células epiteliales.

Un aumento leve del Pi disminuye la recuperación de las vesículas endocíticas de la membrana plasmática, mientras que las concentraciones elevadas del Pi las estimula. Un efecto posterior de la concentración del Pi es un ligero cambio en la transcripción genética de NaPi2a con mayor efecto sobre los niveles proteicos, y la estimulación de la transcripción de proteínas asociadas con NaPi2a por un Pi bajo y la inhibición por un Pi elevado. La NaPi2c es también importante en el túbulo proximal pero no hay experimentos al respecto. La NaPi2b del enterocito duodenal es un objetivo de transcripción pero la deficiencia de calcitriol o la hiperfosfatemia de la ERC no disminuyen la absorción de fosfato intestinal porque el descenso del transporte duodenal activo es compensado por el transporte pasivo a través de las vías paracelulares enterocíticas en el resto del intestino.

Uno de los nuevos reservorios de fosfato establecidos cuando la excreción no es suficiente para mantener el balance es la vasculatura, un hecho especialmente causante de enfermedad. En la ERC, la calcificación vascular no es bien tolerada ya que endurece los vasos sanguíneos. En la ERC existen 2 formas de calcificación: la calcificación de placas neoíntimas ateroscleróticas (especialmente en arterias coronarias) y la calcificación de la capa media arterial—considerado el factor más importante de endurecimiento vascular e hipertensión en los pacientes con ERC. Ambas formas aparecen estimuladas en la ERC.

Para estudiar los mecanismos de la calcificación vascular en la ERC los autores desarrollaron un modelo animal traslacional. Se comenzó con un modelo de aterosclerosis que desarrolla calcificación de la placa neoíntima valvular y aterosclerótica en un ratón deficiente de receptor de la lipoproteína LDL (LDLR-/-) y con una alimentación rica en grasas. A dicho modelo se agregó la insuficiencia renal por ablación renal y se demostró una marcada estimulación de la calcificación aterosclerótica aórtica.

Se descubrió que la proteína-7 morfogenética ósea (BMP-7) previno el desarrollo de calcificación vascular estimulada por la ERC. Por otra parte, los ratones con ERC y alimentación rica en grasas tuvieron hiperfosfatemia que fue corregida por la BMP-7. Siguiendo con sus investigaciones, como dato adicional, los autores comprobaron que el agregado a la dieta rica en grasas de fijadores de fosfato (en un intento de establecer si la corrección de la hiperfosfatemia se debía a la BMP-7 o a la formación de hueso inducida por la corrección de la hiperfosfatemia) evitó la calcificación vascular.

El ratón LDLR-/- con alimentación rica en grasas se caracteriza por obesidad, hipertensión y resistencia a la insulina que evoluciona hacia la diabetes, e hipercolesterolemia importante. Por lo tanto, este modelo sirve para el estudio del síndrome metabólico en los seres humanos y el desarrollo de enfermedad renal en los pacientes diabéticos obesos. Aun la osteodistrofia renal que complica a la ERC, el TOA, es el mismo que el observado en la nefropatía diabética.

Para proseguir con la investigación de los mecanismos de la calcificación aterosclerótica, los autores desarrollaron un modelo in vitro para el estudio mediante cultivos celulares utilizando células del músculo liso vascular humano. Según sus resultados, los autores sostienen que la BMP-2 y la BMP-4, con su acción morfológica ósea, estimularon un programa de diferenciación osteoblástica en las células vasculares dirigido por factores de transcripción osteoblasto específico. Tanto el modelo in vivo traslacional como el modelo in vitro con cultivos celulares representan la mineralización debida al proceso aterosclerótico. Sobre todo, se observó la calcificación neoíntima in vivo con calcificación de la capa media arterial en la proximidad de las placas ateroscleróticas.

Los resultados de diversas investigaciones hacen concluir que en la ERC y la ERC-T el P es más que un estimulante de la calcificación vascular donde interviene el producto fosfocálcico. Es una molécula de señalización que sirve para completar la diferenciación osteoblástica en la aorta y un componente importante de la acción de la ERC para estimular la calcificación aterosclerótica. Los resultados de los estudios traslacionales en animales e in vitro mencionados coinciden con un nuevo consenso clínico que ha llevado a renombrar a la osteodistrofia renal como un trastorno mineral óseo de la ERC, en reconocimiento del papel del esqueleto en la hiperfosfatemia y la calcificación vascular.

Otros síndromes hiperfosfatémicos

La causa más común de hiperfosfatemia en la medicina clínica es la provocada por la hiperalimentación intravenosa (nutrición parenteral total) en un paciente inmovilizado. A veces la eliminación del fosfato de la ingesta no corrige la hiperfosfatemia y los pacientes requieren la inhibición de la reabsorción ósea para corregirla. El síndrome de inmovilización tiene al menos 2 puntos en común con la hiperfosfatemia de la ERC. El primero es la inhibición intensa de la formación ósea asociada con la inmovilización que recuerda a la inhibición de la formación ósea en el TOA de la ERC/ERC-T. El segundo, es el exceso de resorción ósea que contribuye a la hiperfosfatemia.

La mayor diferencia con la hiperfosfatemia de la ERC puede ser la duración del síndrome, la cual, en el caso de la inmovilización, es insuficiente para calcificar los vasos y produce cuadros cardíacos por hiperfosfatemia. Los intercambios transcelulares de fosfato asociados con el catabolismo, la lisis tumoral o la rabdomiólisis también son causas relativamente comunes de hiperfosfatemia.

Los síndromes hiperfosfatémicos por disminución de la excreción renal son infrecuentes en la medicina clínica (como la deficiencia de FGF23: la inhibición de la función de co-receptor del FGF23 en el túbulo proximal causa la calcicosis tumoral familiar). El papel de la hiperfosfatemia en la estimulación de la mineralización heterotópica ha sido demostrado tanto en los ratones como en los seres humanos. El aspecto principal de la hiperfosfatemia en la ERC es que la respuesta del esqueleto a la hiperfosfatemia, aumentando el depósito de fosfato, está bloqueada.
 
Osteodistrofia renal

Existen varios trastornos de la remodelación ósea que complican a la ERC y la ERC-T con caracterizados histológicas y morfométricas propias que están relacionados con los niveles de PTH para estimular el índice de recambio óseo. Este proceso debe ser reconsiderado para monitorear más de cerca el esqueleto y optimizar el tratamiento cardiovascular en la ERC. Los autores expresan que la utilización de los niveles de PTH para correlacionarlos con el recambio óseo es insuficiente para detectar el exceso de resorción ósea. Los niveles elevados de PTH (>500 pg ml^-1) indicarían un aumento de la remodelación esquelética por hiperparatiroidismo secundario. Esta combinación produce un fenotipo osteoblástico que tiene menor secreción de colágeno tipo 1 y mayor producción del ligando RANK, el factor de diferenciación osteoclástica esencial. Esto resulta en una resorción ósea que supera a la formación de hueso.

Finalmente, aun con una masa ósea normal, la ERC y la ERC-T con osteodistrofia pueden ir acompañadas por una fragilidad ósea problemática. Otro efecto de la hiperfosfatemia en la ERC es la estimulación de la hiperplasia nodular de las glándulas paratiroideas. Clínicamente, este fenómeno aparece por la pérdida de control de la función de adaptación del hiperparatiroidismo secundario en la ERC, y provoca niveles muy elevados de PTH difíciles de tratar, con manifestaciones clínicas graves de hiperparatiroidismo secundario, que suelen requerir la paratiroidectomía. .

La administración de dosis elevadas de análogos de la vitamina D a pacientes con ERC y ERC-T logra una forma de osteodistrofia con bajo recambio, denominad TAO. En un principio se pensó que el TAO se debía a la supresión de la función osteoblástica por las altas dosis de análogos de vitamina D. El hecho de haber comprobado que estos análogos en vez inhibir estimulan la formación ósea y la función osteoblástica, esta opinión ha quedado en suspenso. Es posible que los efectos negativos de la ERC sobre al anabolismo esquelético estén encubiertos por la supresión de la PTH. Esto demuestra que en la ERC se requieren niveles de PTH más elevados que los normales para mantener la remodelación del hueso. Se han propuesto varios mecanismos de resistencia a las acciones de la PTH en la ERC, entre ellos la desensibilización de los receptores de PTH por lo niveles elevados de esa hormona. Pero hay otra hipótesis: que los osteoblastos endostales forman el nicho de las células madre hematopoyéticas y la pérdida del número y superficie de osteoblastos provoca la pérdida del anabolismo esquelético debido a que la lesión renal altera la hematopoyesis. Existen 3 principios que regulan las células madre hematopoyéticas (BMP, Wnts y PTH) que interactúan.

En la ERC, la osteodistrofia renal comienza precozmente y es detectada en su inicio por los niveles elevados de PTH con cifras de Ca, PO4 y calcitriol normales. En este contexto, los mayores niveles de PTH responden a un descenso en el tamaño del pool de PO4 intercambiable debido a la pérdida de la mineralización esquelética que ocurre cuando el estímulo normal para la formación del hueso se pierde debido a la lesión renal. El papel del FGF23, que aumenta antes de que se produzcan cambios en el Ca, el Pi o el calcitriol, sigue siendo poco claro. La osteodistrofia renal por pérdida del potencial anabólico esquelético debido a la injuria renal es poco apreciada, aunque suele estar enmascarado cuando los niveles de PTH están suprimidos y en valores casi normales, produciendo el TAO.

Osteoporosis en la enfermedad renal crónica

En la ERC, el balance entre la formación ósea y la resorción puede ser negativo o positivo. En este último caso se produce osteoesclerosis, la cual es rara en la medicina moderna. Cuando es negativo, la pérdida ósea se produce en la cortical y el hueso cancelar; es más rápida cuando el recambio es elevado. En aquellos casos, la densitometría ósea detecta osteopenia u osteoporosis. La prevelencia de osteoporosis en la población con ERC excede a la prevalencia en la población general. La osteoporosis se observa en la ERC antes de que la diálisis se haga necesaria por  insuficiencia renal terminal. Similar a lo que ocurre en el hiperparatiroidismo secundario con osteítis fibrosa, la resorción de hueso es superior a la formación de hueso y puede suceder que la osteopenia progrese hasta la osteoporosis.