Ácido úrico y riesgo cardiovascular

Numerosos estudios epidemiológicos han comprobado la relación entre la uricemia y una amplia variedad de afecciones cardiovasculares, como la hipertensión, el síndrome metabólico, la enfermedad coronaria, la enfermedad cardiovascular, la demencia vascular, la preeclampsia y la enfermedad renal.

La relación entre el ácido úrico y la enfermedad cardiovascular se ha observado no sólo con cifras de hiperuricemia >6 mg/dL en las mujeres y >7 mg/dL en los hombres sino también con cifras entre la normalidad y el límite superior normal (5,2-5,5 mg/Dl).

La importancia relativa de estas asociaciones sigue siendo controvertida. Algunos especialistas, como los del estudio Framingham, han argumentado que el ácido úrico no es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y que en la evaluación del paciente, los clínicos sólo deben confiar en los factores de riesgo clásicos. Ninguna sociedad médica se ha expedido sobre el nivel de ácido úrico sérico considerado como factor de riesgo cardiovascular.

Esta revisión resume los estudios importantes relacionados con el ácido úrico y su posible relación con la hipertensión, la enfermedad renal y la enfermedad cardiovascular. Aunque la evidencia va en aumento, todavía no se ha establecido un tratamiento general de la hiperuricemia asintomática destinada a disminuir el riesgo cardiovascular. Sin embargo, dicen, parecería que la evidencia es suficiente para suscitar trabajos clínicos para determinar si los niveles más bajos de ácido úrico podrían beneficiar clínicamente la prevención o el tratamiento de las enfermedades cardiovascular y renal.

Ácido úrico y enfermedad cardiovascular— ¿Causa o consecuencia?

Una dificultar para determinar si el ácido úrico por sí mismo debe ser considerado un factor de riesgo cardiovascular es que la hiperuricemia suele ir asociada con factores de riesgo cardiovascular establecidos.

A menudo, para investigar el papel del ácido úrico en la enfermedad, los epidemiólogos han utilizando el análisis multivariado con el fin de evaluar si la hiperuricemia es un factor de riesgo cardiovascular independiente. Usando este enfoque, numerosos estudios han comprobado que el ácido úrico no es independiente de otros factores de riesgo establecidos para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, en especial la hipertensión arterial. Por lo tanto, algunos grupos de especialistas sostienen que los estudios que informan que el ácido úrico es un factor de riesgo independiente no han controlado suficientemente los otros factores de riesgo conocidos. Por otra parte, los autores sostienen que si el ácido úrico fuera un factor de riesgo, el mecanismo por el cual el ácido úrico podría causar enfermedad cardiovascular debiera ser evidente.

Otros han postulado que una de las principales funciones del ácido úrico es la antioxidante, la cual podría brindar beneficios a las personas con enfermedad cardiovascular. Por último, la hiperuricemia en pacientes con enfermedad cardiovascular podría sencillamente ser el resultado de la presencia común de factores como la filtración glomerular reducida, la hiperinsulinemia, la vasoconstricción renal o el uso de diuréticos (todos los cuales reducen la excreción renal de ácido úrico) o del uso de alcohol, la isquemia tisular o el estrés oxidativo (el cual puede aumentar la generación de ácido úrico). Un argumento similar se ha usado para explicar la asociación del la hiperuricemia con la nefropatía crónica. Antes de que aparecieran los fármacos reductores del ácido úrico, más del 50% de los pacientes con gota tenían cierto grado de insuficiencia renal y en cerca del 100% presentaba enfermedad renal en la autopsia.

Las lesiones renales en pacientes con gota se caracterizan por arterioloesclerosis avanzada, glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial, frecuentemente con la presencia de cristales de uratos en la médula externa. La presencia de estos depósitos de uratos ha dado lugar a la denominación “nefropatía gotosa”. Sin embargo, la hipótesis de que la injuria renal estuvo causada por el depósito de los cristales de urato no satisfizo, considerando que el depósito de los cristales era focal y por lo tanto, incapaz de explicar la naturaleza difusa de la enfermedad y que los cristales podrían también hallarse en los riñones normales en ausencia de inflamación. Por otra parte, los hallazgos más característicos (arterioloesclerosis y glomeruloesclerosis) son indistinguibles de los observados en los pacientes con hipertensión de larga data o glomeruloesclerosis senil y pueden simplemente reflejar el hecho de que la mayoría de los pacientes con gota tienen hipertensión y son de edad más avanzada. En consecuencia, dicen, durante los últimos 30 años se ha aceptado que el ácido úrico no puede ser un factor de riesgo de enfermedad renal.

Ácido úrico y enfermedad cardiovascular—Revisión

Mientras que algunos estudios que han controlado muchos factores de riesgo sugieren que el ácido úrico puede ser un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y renal, otros han comprobado que la hiperuricemia predice la aparición de hipertensión, obesidad, nefropatía y diabetes.

Al asumir que un factor es definido como “causal” ¿dicho factor debe ser independiente de los otros factores de riesgo? se preguntan los autores.

Muchos informes sostienen que la hiperuricemia debe ser una causa tanto directa como indirecta de enfermedad renal y enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, Yu y col. informaron que la enfermedad renal se desarrolla en el 40% de los pacientes con gota pero ellos sostienen que es probable que el ácido úrico no fuera la causa de la enfermedad ya que la hipertensión—que es una causa más posible de enfermedad renal— también se desarrolló en la mayoría de los pacientes.

El  Framingham Heart Study informó que el ácido úrico no es un factor de riesgo causante de cuadros cardiovasculares porque no era independiente de la hipertensión. Sin embargo, si el ácido úrico causa hipertensión, y la hipertensión causa enfermedad renal y cardiopatía, entonces el ácido úrico podría no ser independiente de la hipertensión cuando es evaluado como factor de riesgo de enfermedad renal o cardíaca.

Hipertensión hiperuricémica

Recientes estudios experimentales y clínicos han obtenido evidencia que sustenta la posibilidad de que la hiperuricemia puede provocar hipertensión. Otros estudios la han asociado con la aparición de hipertensión dentro de los 5 años, independiente de otros factores de riesgo. La hiperuricemia también es común en los adultos con prehipertensión, en especial cuando hay microalbuminuria. La observación de que la hiperuricemia precede a la hipertensión indica que no es simplemente el resultado de la hipertensión per se. Solo un estudio mostró que el ácido úrico no predijo el desarrollo de hipertensión, el cual comprendió a sujetos en quienes la hipertensión se había desarrollado después de los 60 años.

La hiperuricemia también es más común en la hipertensión primaria que en la secundaria, al menos en adolescentes. La observación de que el ácido úrico no está elevado en la hipertensión secundaria también reduce la posibilidad de que la hiperuricemia provenga de la hipertensión. Se destaca que la relación de los niveles del ácido úrico con la hipertensión en personas con hipertensión establecida varía.

En algunos trabajos, la hiperuricemia se presenta en el 40 a 60% de los sujetos con hipertensión no tratada, mientras que otras investigaciones informaron porcentajes menores. Parte de la variabilidad puede estar dada por la inclusión de pacientes con hipertensión secundaria. Por otra parte, la asociación entre el nivel de ácido úrico e hipertensión disminuye con el aumento de la edad del paciente y la duración de la hipertensión, indicando que el ácido úrico puede ser más importante en los sujetos más jóvenes con hipertensión de comienzo precoz.

El desarrollo de un modelo de hiperuricemia leve en animales brindó la primera evidencia directa de que la hiperuricemia puede provocar hipertensión arterial. En este aspecto, se hace notar que los seres humanos y los chimpancés tienen niveles de ácido úrico más elevados que la mayoría de los mamíferos, debido a la falta de la enzima hepática uricasa, la cual degrada el ácido úrico a alantoína. Las ratas tratadas con un inhibidor de la uricasa desarrollaron hipertensión al cabo de varias semanas. En este modelo, se comprobó que la hipertensión se debió a la vasoconstricción renal mediada por el ácido úrico proveniente de la reducción de los niveles endoteliales de óxido nítrico, con la activación del sistema renina-angiotensina.

En los seres humanos, la hiperuricemia también se correlaciona con la disfunción endotelial y el aumento de la actividad de la renina plasmática.

En ratas hiperuricémicas, pasado un tiempo, se desarrolla la enfermedad renal microvascular—con histología similar a la arterioloesclerosis, la lesión clásica de la hipertensión esencial. El hecho de que las alteraciones microvasculares se desarrollen aun cuando la presión arterial esté controlada mediante un diurético, junto con la demostración de los efectos directos del ácido úrico sobre las células endoteliales y las células del músculo liso vascular, indica que el ácido úrico puede causar la microvasculopatía independientemente de la hipertensión. El desarrollo de las lesiones renales microvasculares puede brindar un mecanismo adicional por el cual ácido úrico causaría hipertensión, como así comprobado experimentalmente.

Algunos estudios clínicos también comprobaron el papel del ácido úrico en la hipertensión primaria de comienzo precoz. En un estudio de 30 adolescentes con hiperuricemia e hipertensión el tratamiento con alopurinol se asoció con una reducción importante de la presión arterial, de magnitud similar a la alcanzada con la mayoría de los agentes antihipertensivos. En los pacientes cuyo ácido úrico disminuyó a <5 mg/dL durante el tratamiento con alopurinol, la presión se normalizó en el 86%, comparado con el 3% en la fase en la que se utilizó placebo.