Introducción

El cáncer de mama es uno de los cánceres más comunes, con más de 180.000 nuevos casos estimados en 2008 [1]. La detección temprana del cáncer de mama puede permitir su tratamiento en un estadio más precoz y, por lo tanto, minimizar la morbilidad y mortalidad.

La mamografía es en la actualidad el gold standard para la detección temprana del cáncer de mama y varios análisis han demostrado que la investigación regular mamográfica puede reducir significativamente la tasa de mortalidad debida al cáncer de mama [2,3]. Aunque la sensibilidad global reportada de la mamografía es alta (rango, 71%-96%), la misma está significativamente reducida en algunos subconjuntos de mujeres, particularmente para las mujeres con mamas radiográficamente densas [5-7]. Para superar las limitaciones de la mamografía, otras modalidades de diagnóstico mamario por imágenes, tales como la mamografía digital, ecografía y resonancia magnética nuclear (RMN) están siendo evaluadas para determinar su papel, tanto en la detección como en las aplicaciones diagnósticas.

Otro tipo de estudio por imágenes que puede servir como un adyuvante de la mamografía es la evaluación mamaria basada en la medicina nuclear, que detecta la captación funcional de radiotrazadores en la enfermedad mamaria. La gammagrafía mamaria o escintimamografía (EMG) ha sido usada desde la década de 1990 cuando se descubrió que el tecnecio-99m-sestamibi, un radiotrazador comúnmente utilizado para las imágenes de perfusión cardíaca, también era captado por los cánceres de mama. Una ventaja de este método funcional por imágenes es que la captación parece ser independiente de la densidad mamográfica de la mama [8]. Los estudios que evaluaron la EMG para el diagnóstico del cáncer mamario reportaron una sensibilidad y especificidad promedio de 75% y 83%, respectivamente [9], sin embargo, la sensibilidad de la EMG fue pobre en las lesiones de menos de 1 cm de tamaño [10] y, por lo tanto, su perspectiva para las aplicaciones clínicas parece ser limitada.

La pobre sensibilidad de las técnicas de EMG para identificar las lesiones pequeñas se debe a las limitaciones en la tecnología de detección. La EMG usa gamma cámaras convencionales con un campo grande de visión, que fueron diseñadas para el estudio por imágenes de todo el cuerpo. Dado que esas grandes cámaras no pueden ser posicionadas cerca de la mama, la resolución espacial está degradada significativamente. En la década pasada, los avances en la tecnología de detección han permitido el desarrollo de sistemas de imágenes mamarias de pequeño campo de visión, específicos para el diagnóstico mamario, incluyendo tanto la tecnología mamográfica por emisión de positrones y una variedad de tecnologías de gamma cámara de fotón único [11-17]. Estos sistemas específicos ofrecen una resolución espacial mejorada debido al uso de detectores pixilados y porque permiten un posicionamiento mamario óptimo análogo al obtenido con la mamografía.

En los pasados 6 años, los autores han estado estudiando el uso de gamma cámaras basadas en semiconductores específicas para el diagnóstico mamario. Para distinguir esta técnica de la tecnología de detección escintigráfica usada en la EMG, la han denominado imagen mamaria molecular (IMM). En este artículo, presentan una revisión de los estudios de IMM realizados en la Clínica Mayo y discuten el papel clínico potencial de la IMM en el manejo de las pacientes con cáncer de mama.

Métodos

Tecnología IMM

Los autores construyeron su primer prototipo de sistema de IMM en 2001. El mismo comprendía un gamma cámara única, con pequeño campo de visión, basada en semiconductor (G.E. Medical Systems, Haifa, Israel) montada sobre un marco de mamografía modificado. El detector, descrito en detalle previamente [17-19] fue hecho con un conjunto de elementos de 80 x 80 cadmio-zinc-tellurium (CZT), cada uno de 2,5 x 2,5 mm, brindando un campo de visión de 20 x 20 cm. Este prototipo CZT ofreció una resolución de energía y  espacial mejoradas en relación con los sistemas convencionales de EMG. El detector tenía sólo 2 a 3 mm de espacio muerto entre el borde y el área activa del mismo, permitiendo un posicionamiento óptimo de la mama sobre el mismo, de una manera similar al de la unidad convencional de mamografía.

El paso siguiente en el desarrollo de la tecnología IMM fue la construcción de un sistema de doble cabezal, en donde la mama podría ser posicionada entre dos detectores específicos opuestos. El añadido de una segunda cabeza de detección asegura que la distancia entre la lesión mamaria y uno de los detectores no exceda la mitad del espesor de la mama, lo que debería mejorar la resolución y, en consecuencia, mejorar la sensibilidad de la IMM. Además, la colimación de este sistema fue optimizada [20] para brindar conteos más altos por píxel en las imágenes de IMM.

El sistema de doble cabezal (Fig. 1) comprende 2 detectores CZT  montados sobre un marco de mamografía modificado. Los 2 sistemas están en uso actualmente en la Clínica Mayo; uno usa 2 de los mismos detectores que se describieron en la IMM de cabezal único y el otro sistema de doble cabezal usa los detectores LumaGem CZT (Gamma Medica-Ideas, Northfield, CA). Los detectores LumaGem también ofrecen una resolución espacial y de energía superior que el sistema EMG convencional y están compuestos por un conjunto de elementos de CZT de 96 x 128 con un tamaño de píxel de 1,6 x 1,6 mm2, brindando un área total de detección de 15 x 20 cm.

• FIGIURA 1: Sistema de IMM de cabezal dual constituido por 2 detectores CAD montados en un marco modificado de mamografía.

Estudios prebiopsia

Para evaluar la habilidad del sistema IMM para detectar pequeñas lesiones mamarias, los estudios IMM fueron realizados en mujeres antes de la biopsia por lesiones mamarias sospechosas identificadas por mamografía y/o ecografía. Un estudio inicial de 100 mujeres fue efectuado usando el sistema de IMM de cabezal simple y un segundo estudio de 150 mujeres con el sistema IMM de cabezal doble.

El estudio prebiopsia con cabezal único se realizó en 100 pacientes con lesiones mamarias sospechosas de menos de 2 cm de tamaño, identificadas por mamografía y/o ecografía y programadas para biopsia [21]. La IMM fue efectuada 10 minutos después de la inyección de 740 Mbq de Tc^99m-sestamibi. Se obtuvieron visiones craniocaudales y mediolaterales oblicuas de cada mama con ligera compresión de la misma entre el detector y una paleta de compresión por 10 min/vista. Los estudios IMM fueron examinados por un radiólogo para la presencia de captación focal y los resultados fueron comparados con la anatomía patológica de las biopsias con aguja Core o mediante resección quirúrgica. Para determinar el valor agregado de una segunda cabeza de detección, un segundo estudio, comparable con el que fue descrito para los sistemas IMM de cabezal único, fue realizado en 150 mujeres con lesiones mamarias sospechosas usando el sistema IMM de doble cabezal [22].

Estudio de rastreo

Para evaluar el potencial de la IMM en el rastreo (catastro) para el cáncer de mama, los autores están efectuando en la actualidad un estudio en el que las mujeres que se presentan para una mamografía de rastreo también son sometidas a una IMM. Para ser elegibles para este estudio, se requiere que las pacientes estén asintomáticas, tengan un parénquima mamario extremadamente denso o heterogéneo y tengan un riesgo aumentado para el cáncer de mama, definido por la presencia de al menos uno de los siguientes factores de riesgo: antecedentes personales de cáncer mamario; antecedentes familiares de un pariente de 1º grado con cáncer de mama; antecedentes familiares de parientes de 2º grado con cáncer mamario; una mutación BRCA conocida; antecedentes personales de carcinoma lobular in situ, hiperplasia ductal atípica o papiloma atípico; un riesgo a 5 años de cáncer de mama estimado de 1,7% o mayor; o un riesgo estimado de cáncer de mama a lo largo de la vida de 20% o mayor calculado con el modelo de Gail.

La IMM fue efectuada utilizando el sistema de doble cabezal después de la inyección de 740 MBq de Tc^99m-sestamibi. Se obtuvieron vistas tanto craniocaudales como mediolaterales oblicuas de cada mama con 10 min/vista. Las IMM fueron interpretadas por separado por 2 radiólogos que desconocían la interpretación de las mamografías de rastreo y toda otra información antigua de las pacientes. Los radiólogos que leyeron las mamografías no estaban al tanto de los hallazgos de la IMM.

Resultados

Estudio prebiopsia con cabezal único

De las 100 mujeres en el estudio, 53 pacientes tuvieron un cáncer de mama confirmado en la cirugía y 47 tuvieron hallazgos benignos. En las 53 pacientes con cáncer de mama, se identificaron inicialmente 59 tumores con la mamografía y/o la ecografía y 8 tumores más fueron identificados con la IMM, para un total de 67 tumores en el estudio. La IMM detectó 57 de 67 tumores con una sensibilidad del 85%. El tamaño medio de los tumores fue de 1,3 cm. Treinta y cinco tumores tuvieron 10 mm o menos de diámetro, de los que 26 fueron detectados con la IMM (sensibilidad, 74%). La sensibilidad fue del 29%, 86% y 97% para los tumores de 5 mm o menos, 6 a 10 mm y más de 10 mm, respectivamente. En 7 pacientes con cáncer de mama hubo hallazgos discordantes entre la IMM y la mamografía, con 8 tumores adicionales señalados por la IMM no vistos en la mamografía. Cuatro de ellos estaban en la mama contralateral. En los 8 casos, los hallazgos de la IMM estuvieron en concordancia con la RMN mamaria y fueron confirmados como verdaderamente positivos en la cirugía (6 casos de carcinoma ductal in situ (CDIS), 1 cáncer ductal invasor y 1 cáncer lobular invasor).

La IMM brindó resultados falsos negativos en 10 tumores en 7 pacientes. El análisis ulterior de esos 7 resultados falsos negativos mostró que 5 de las pacientes tuvieron tumores muy pequeños (< 5 mm), todas las 7 enfermas tenían mamas muy grandes (espesor mamario comprimido > 5 cm), 5 pacientes tuvieron un posicionamiento mamario técnicamente pobre durante la IMM y 5 pacientes tenían un número bajo de conteos en las imágenes de IMM. En las mamas más grandes, es más probable que las lesiones ubicadas lejos del detector (> 5 cm) aparezcan tenues y no puedan ser distinguibles por encima de la actividad de fondo.

Estudio prebiopsia con doble cabezal

De las 150 mujeres en el estudio, 88 pacientes tenían cáncer de mama y 62 pacientes tuvieron hallazgos benignos. En las 88 pacientes con cáncer de mama, 119 fueron identificadas inicialmente mediante mamografía y/o ecografía y 9 tumores más fueron hallados con la IMM, para un total de 128 tumores detectados en el estudio. La IMM de doble cabezal detectó 117 de los 128 cánceres, con una sensibilidad global del 91%. La sensibilidad de la IMM para los cánceres de 5 mm o menores, de 6 a 10 mm y mayores de 10 mm fue del 69% (11 de 16), 91% (41 de 45) y 97% (65 de 67), respectivamente. Dos de los 11 cánceres con falsos negativos no fueron visibles con la IMM como resultado de un inadecuado posicionamiento de la paciente. De los otros 9 falsos negativos, 5 tuvieron menos de 5 mm de diámetro. En 9 pacientes, 9 cánceres que estuvieron ocultos en la mamografía y ecografía fueron hallados con la IMM y confirmados en la RMN y con la cirugía.

Estos resultados con el sistema de cabezal dual de la IMM mostraron una alta sensibilidad para la detección de cánceres de mama pequeños y una mejora en la sensibilidad comparada con el sistema de cabezal único. En particular, la sensibilidad para la detección de tumores de 5 mm o menos mejoró del 29% al 69%.

Estudio de rastreo

Un total de 650 mujeres (de un eventual de 2.000) han sido evaluadas con la IMM dual de catastro hasta ahora. Un total de 9 cánceres fueron detectados mediante interpretación ciega de IMM y mamogramas. Cinco cánceres fueron detectados sólo con la IMM, 1 cáncer sólo con la mamografía y 1 cáncer no fue detectado con ninguna modalidad. Este cáncer no detectado tanto por la mamografía como por la IMM ocurrió en una paciente en la que innumerables agrupamientos bilaterales de microcalcificaciones en la mamografía fueron considerados como probablemente benignos y tanto en la IMM como en la RMN realizadas a la paciente también fueron interpretados como benignos. En el mamograma recomendado de seguimiento a los 6 meses, se realizó una biopsia y se descubrió un extenso CDIS. El cáncer detectado por la mamografía pero no por la IMM fue un área de CDIS que fue más pequeña que 5 mm. En este análisis interino, la IMM ha detectado más del doble que cánceres que la mamografía.

Subtipos histológicos detectados con IMM

De todos los estudios de IMM realizados en el laboratorio de los autores como ya fuera descrito, un total de 181 de 204 tumores han sido detectados con la IMM en 149 pacientes con una sensibilidad global del 89%. La IMM ha detectado carcinoma ductal invasivo (CDI), carcinoma lobular invasivo (CLI) así como CDIS. La sensibilidad de la IMM para cada subtipo histológico fue de 88% (82 de 94), 70% (23 de 29), 89% (25 de 28) para  CDIS; 97% (31 de 32) para CDI con CDIS; 93% (14 de 15) para CDI con CLI y 83% (5 de 6) para otros cánceres invasores.

Cánceres adicionales detectados con IMM

Los datos compuestos de los autores indican que en 149 pacientes con cánceres de mama estudiadas hasta ahora, un cáncer adicional de mayor extensión que el visto en la mamografía o ecografía fue detectado con la IMM en 24 de 149 (16%) pacientes. En todos los casos, estos cánceres adicionales han sido confirmados ya sea por biopsia o resección quirúrgica. La figura 2 muestra un estudio de IMM en una paciente con un CDI conocido de 20 mm visto en la mamografía. El estudio con IMM muestra esta lesión y un CDI adicional de 10 mm que estaba oculta en la mamografía.

• FIGURA 2: mamograma (vista oblicua mediolateral a la izquierda) mostrando un CDI de 20 mm. En el estudio con IMM correspondiente (vista oblicua mediolateral a la derecha) se observa un CDI adicional de 10 mm no visible en la mamografía.

Comentarios

LA IMM ha sido estudiada en más de 900 pacientes en la Clínica Mayo durante los pasados 6 años. En la experiencia de los autores, se ha encontrado que la tecnología de IMM específica basada en semiconductor ofrece un posicionamiento mamario óptimo análogo al de la mamografía y una resolución espacial y energética superior en comparación con las cámaras de EMG convencionales. Del cuerpo de trabajo realizado en la Clínica Mayo y en otros laboratorios [23-27], es claro que la IMM tiene un rol potencial importante como un adjunto de la mamografía en la investigación de las pacientes con cáncer de mama.

Debido a que la captación del trazador con la IMM es independiente de la densidad de la mama, la IMM puede servir como una técnica valiosa de diagnóstico por imágenes para las mujeres con mamas mamográficamente densas. En ambos escenarios, de rastreo y de diagnóstico, los autores han hallado que la IMM detecta consistentemente cánceres adicionales en la mama que están ocultos en la mamografía, mientras mantiene una tasa razonable de falsos positivos que es igual o menor que la de la mamografía. Sin embargo, en la actualidad, la habilidad de la IMM para detectar microcalcificaciones no está clara y, por lo tanto, la IMM debe ser vista como una técnica adjunta a la mamografía más que como una alternativa.

En la IMM las imágenes obtenidas de la mama son análogas a aquellas en la mamografía (craniocaudales y oblicuas mediolaterales), facilitando la interpretación y comparación con la mamografía. Una ventaja de la IMM sobre la mamografía es que la compresión fuerte de los tejidos mamarios no es requerida, Durante la IMM se aplica una compresión leve, no dolorosa, de aproximadamente 1/3 de la necesaria para la mamografía, básicamente para limitar el movimiento de la paciente. El procedimiento de IMM generalmente es bien tolerado, con un puntaje de dolor más bajo que la mamografía [21,28].

La IMM está siendo usada cada vez más en la evaluación diagnóstica mamaria y ha estado mostrando que tiene una excelente sensibilidad (90% o más). No obstante, su especificidad variable, alto costo y elevado nivel de pericia interpretativa son disuasivos para su uso amplio. En un análisis retrospectivo de 48 pacientes que fueron sometidas a estudio con IMM y RMN en la Clínica Mayo, hubo un 97% (47 de 48) de concordancia en los hallazgos de las imágenes. En 1 paciente, 2 cánceres no fueron detectados con la IMM pero si con la RMN. Esta concordancia ha llevado a postular que la IMM puede ser igualmente sensible pero mucho más costo-efectiva que la RMN en el diagnóstico mamario por imágenes. Actualmente, una comparación prospectiva de la IMM con la RMN está en proceso en la Clínica Mayo. La Fig. 3 muestra una comparación de concordancia entre hallazgos con la IMM y la RMN.

• FIGURA 3: Un ejemplo de una paciente con hallazgos concordantes entre la IMM (izquierda) y la RMN (derecha). La IMM muestra una captación lineal focal anormal de trazador en la parte posterolateral izquierda de la mama con orientación hacia el pezón. Hay 3 focos de intensa captación del trazador, sugiriendo una combinación de cáncer invasor de mama y CDIS. La RMN muestra una masa irregular aumentada en la parte más externa de la mama, midiendo 4,6 x 1,8 x 2,2 cm.

Una ventaja de la IMM sobre la RMN es que puede ser usada en pacientes con contraindicaciones para la RMN, tales como alergia al gadolinio, claustrofobia, implante de marcapaso o desfribrilador, implante coclear, metales como un clip para aneurisma, etc. La interpretación de las imágenes de IMM es mucho menos intensiva que la interpretación de la RMN porque la IMM bilateral con doble cabezal genera 8 imágenes en comparación con más de 1.000 imágenes generadas por una RMN mamaria bilateral. La diferencia más atractiva entre las 2 modalidades es el costo: la RMN tiene aproximadamente 10 a 15 veces el costo de una mamografía. El costo del estudio de IMM no ha sido establecido pero se estima en cerca de 3 a 4 veces el de la mamografía. Los cargos para el Medicare han sido estimados en $ 1.029,69 y $ 292,12 para la RMN y IMM mamarias, respectivamente, haciendo que la IMM sea aproximadamente 3 veces menos costosa que la RMN.

Una potencial aplicación de la IMM es la evaluación de la extensión de la enfermedad (número de focos, tamaño de la enfermedad y detección de lesiones en la mama contralateral) para la planificación preoperatoria. La identificación de lesiones adicionales es crítica para la planificación preoperatoria y puede alterar las recomendaciones quirúrgicas entre la conservación de la mama y la mastectomía. La presencia de cánceres mamarios multifocales, multicéntricos o contralaterales no es infrecuente; sin embargo, los cánceres adicionales además de las lesiones principales a menudo son pasados por alto o subestimados con la mamografía. Aunque muchos estudios han indicado que la RMN se desempeña particularmente bien en la evaluación preoperatoria de la mama [29], la RMN no es usada rutinariamente o no está disponible en muchas instituciones al presente. En la actualidad, un estudio está bajo desarrollo en la Clínica Mayo para evaluar el rol de la IMM en la delimitación de la extensión de la enfermedad antes de la resección quirúrgica.

Los autores también han iniciado recientemente una evaluación del rol de la IMM en pacientes sometidas a quimioterapia neoadyuvante o a terapia hormonal neoadyuvante. La meta de ese estudio fue determinar si la IMM puede evaluar certeramente el tamaño del tumor antes y después de la terapia neoadyuvante y ver si la IMM puede predecir la respuesta a la terapia con base en la captación del radiotrazador y el washout en el tumor. Estudios previos que examinaron la habilidad de la EMG para predecir la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante han dado resultados contrastantes, con algunos investigadores documentando que una rápida limpieza tumoral del Tc^99m-sestamibi en imágenes tempranas puede predecir un fracaso en la respuesta del tumor a la quimioterapia adyuvante [30,31], mientras que otros han mostrado falta de asociación entre la captación del tumor y el washout en relación con la respuesta a la terapia [32]. Queda por verse si la IMM realizada con la nueva tecnología permitirá una respuesta predictiva mejor. Los estudios de IMM preliminares realizados en pacientes sometidas a terapia neoadyuvante han indicado que la IMM también puede tener un papel en la delimitación de la extensión de la enfermedad antes de la terapia, como se observa en la Fig. 4.

• FIGURA 4: Una mujer de 38 años de edad con una masa palpable en la mama izquierda. La biopsia reveló un CDI. Se muestran las imágenes de la IMM de doble cabezal con un área focal de intensa captación del trazador, con una cola asociada de captación segmentaria extendiéndose posteriormente lejos de la masa, consistente con un CDI y un CDIS asociado. Además, un segundo foco de CDI comprobado por biopsia se ve por la captación focal moderada en la zona posterior baja del cuadrante externo de la mama izquierda.

Otra área importante de investigación en el laboratorio de los autores es el estudio de las técnicas de reducción de dosis para la IMM. La dosis de radiación a la mama en la IMM es menor que con la mamografía (0,13 rad/20 mCi para IMM vs. 0,75 rad para el mamograma de rastreo). No obstante, a diferencia de la mamografía, la administración de un radiotrazador sistémico durante la IMM también representa una dosis de radiación para todo el cuerpo. La dosis de 20-mCi de Tc^99m-sestamibi para propósitos diagnósticos representa un riesgo razonable con una probabilidad extremadamente baja de efectos dañinos para la pacientes. Como referencia, esta dosis es aproximadamente un tercio de la dosis usada en una perfusión cardíaca de rutina. Sin embargo, si la IMM va a ser considerada como una técnica regular de catastro, podría ser crítico reducir esta dosis por un factor de 5 a 10. Varias técnicas de procesamiento de imágenes, mejoras técnicas al sistema de IMM y el estudio de radiotrazadores alternativos están bajo desarrollo en el laboratorio para alcanzar el uso de esta dosis más baja mientras se mantiene también la calidad de la imagen.

En los estudios aquí revisados, los autores han hallado que la IMM realizada con un detector de doble cabezal con un campo pequeño de visión puede detectar cánceres de mama pequeños con una sensibilidad mayor al 90%. La IMM parece tener una sensibilidad comparable para los 3 tipos primarios de cáncer de mama: CDI, CDIS y CLI. Esta nueva técnica puede ser de particular valor como una herramienta de diagnóstico adjunta a la mamografía en la evaluación de la extensión de la enfermedad para la planificación del tratamiento y en la determinación de la respuesta a la terapia neoadyuvante.