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18 MAR 09 | Cáncer de cabeza y cuello
Avances recientes sobre el cáncer de cabeza y cuello
Afecta la orofaringe, la cavidad oral, la laringe y la hipofaringe y los principales factores de riesgo son el tabaco y el alcohol.

Dres. Haddad RI, Shin DM
N Engl J Med 2008;359:1143-54.
 

Introducción

El cáncer de cabeza y cuello afecta la orofaringe, la cavidad oral, la laringe y la hipofaringe y los principales factores de riesgo son el tabaco y el alcohol. Los síntomas varían según el sitio de origen e incluyen dolor de garganta, disfagia, odinofagia y disfonía o afonía. Estos pacientes requieren un abordaje multidisciplinario debido a la complejidad del tratamiento y las complicaciones a corto y largo plazo que resultan de la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia.

Este artículo es una puesta al día del enfoque global de estos pacientes sobre la base de los progresos en los factores etiológicos, los métodos de diagnóstico y el tratamiento.

Progresión molecular

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello se caracteriza por su heterogeneidad desde todos los puntos de vista. Su evolución y progresión parecen ser el resultado de alteraciones progresivas celulares y de las vías moleculares del epitelio escamoso.

Varios estudios identificaron una pérdida de heterocigosidad en determinados cromosomas. Un evento precoz lo constituye la alteración del gen supresor de tumores p53 y en una etapa más avanzada se observaron mutaciones del gen p16, un inhibidor de la quinasa ciclina-dependiente que es importante en la regulación el ciclo celular. Otro factor causal importante es el virus del papiloma humano especialmente en pacientes sin antecedentes de alcoholismo o tabaquismo y sin mutaciones del p53.

Los principales factores pronósticos desfavorables son las metástasis regionales, la invasión linfática o vascular, los márgenes quirúrgicos positivos y la expansión extracapsular del tumor de los nódulos linfáticos.

La progresión metastásica de las células tumorales es un proceso escalonado y complejo donde cada paso involucra interacciones estrechas entre las células tumorales y el microambiente que las rodea. Las técnicas genómicas y proteómicas permitieron explorar estos fenómenos. Los estudios de microselección de ADN sugirieron proteínas putativas relacionadas con metástasis que incluyen a varias keratinas, proteasas de superficie celular, marcadores de células mesenquimáticas, moléculas de adhesión, quemoquinas y factores involucrados en la modulación de la matriz extracelular y en la transición de epitelio a mesénquima. Hay un aumento de expresión de factores angiogénicos como los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus receptores de las células vasculares endoteliales.

Como resultado de estas investigaciones se espera el futuro desarrollo de nuevos agentes antiangiogénicos o antimetastásicos para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.

Señal de traducción del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

El EGFR fue inicialmente involucrado en los tumores por su actividad tirosina quinasa y el descubrimiento de oncogenes truncados a nivel experimental. El concepto de “inhibición” de señales del EGFR y su red molecular adyacente permitió el desarrollo de numerosos anticuerpos monoclonales e inhibidores de pequeñas moléculas de tirosina quinasa. El EGFR está constituido por 4 miembros familiares de los cuales el EGFR-1 (HER1) y el EGFR-2 (HER2/neu) son los mejor identificados.

Los ligandos para EGFR incluyen a factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento tumoral alfa (TGF-α), la amfiregulina, la epiregulina, la betacelulina y el factor de crecimiento tipo EGF de unión con la heparina. Para iniciar la cascada de señales de crecimiento, la dimerización del receptor activa la subsiguiente fosforilación de tirosina quinasas y una serie de mediadores en cascada. La translocación nuclear de EGFR y de otros factores de crecimiento es importante en las señales de las células de crecimiento rápido.

La translocación nuclear es abolida en gran medida mediante el tratamiento con el anticuerpo monoclonal C225 ratón-humano quimerizado anti-EGFR (cetuximab), que también inhibe fuertemente la fosforilación de EGFR. El EGFR y dos de sus ligandos, el EGF y el TGF-α, son sobreexpresados en muchos tumores sólidos, incluyendo el de células escamosas de cabeza y cuello y están relacionados con un pronóstico y evolución terapéutica desfavorable. Por lo tanto el EGFR constituye un blanco excelente para el desarrollo de nuevos tratamientos para esta enfermedad.

Los inhibidores EGFR tirosina kinasa como el gefitinib y el erlotinib, se unen dentro del dominio de la quinasa para inhibir la actividad de esta enzima y de esta manera modulan la transcripción, la progresión del ciclo celular, la supervivencia y motilidad celular que son mecanismos que facilitan la producción de metástasis.

Virus del papiloma humano y vacuna antitumoral

El virus del papiloma humano está implicado en la producción de tumores. Por ejemplo la infección con este virus produce prácticamente todos los cánceres de cuello uterino. Se demostró que el virus del papiloma humano participa en la patogénesis de un subgrupo de carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello y que está aumentada la expresión de los oncogenes E6 y E7 del virus. El ADN del virus se detectó en el 72% de los cánceres orofarígneos, demostrándose además que el virus es un factor de riesgo de cáncer orofaríngeo independiente del alcoholismo y del tabaquismo. Esto sugiere dos vías de producción del tumor, una vía depende del antecedente de tabaquismo y alcoholismo y la otra vía depende del virus del papiloma humano. Se observó que la promiscuidad sexual y las prácticas sexuales orales contribuyen a un aumento en la población joven del cáncer de cabeza y cuello relacionado con la infección por el virus del papiloma humano especialmente los localizados en la base de la lengua. Se está evaluando la posibilidad de que las vacunas empleadas contra este virus para prevenir el cáncer de cuello uterino, también puedan servir con el mismo propósito para el cáncer de cabeza y cuello.

Tratamiento

Estrategias terapéuticas. La mayoría de los pacientes con diagnóstico de cáncer de cabeza y cuello, se encuentran en un estado avanzado grado III y IV de la enfermedad requiriendo la combinación de quimioterapia, radiación o cirugía. Los pacientes en estadio precoz I o II de la enfermedad se pueden tratar exitosamente con radiación o con cirugía. Sin embargo hay que tener en cuenta que la recidiva es alta y necesitan ser controlados periódicamente.

Un desafío terapéutico importante es la preservación de las propiedades anatómicas y funcionales de las estructuras de la región a pesar del tratamiento.

La radioterapia constituye el tratamiento de primera línea para el cáncer orofaríngeo y para la forma avanzada hipofaríngea y laríngea de cáncer. Los avances recientes están orientados hacia el empleo de radiación modulada intensa, una forma de radioterapia de alta precisión que trata de afectar lo mínimo posible a las estructuras adyacentes.

La quimioterapia es una parte integral del tratamiento para el cáncer avanzado y se administra antes o junto con la radioterapia.

Las moléculas que van a blancos específicos como el cetuximab están en pleno desarrollo terapéutico.

La cirugía está reservada a procedimientos invasivos mínimos.

Quimiorradioterapia simultánea. La administración en bolo de cisplatino 100 mg por metro cuadrado de superficie corporal cada 3 semanas durante la radioterapia es un método utilizado frecuentemente en el cáncer avanzado. El aspecto negativo son los efectos colaterales (neuropatía, sordera, disfunción renal, náusea y vómitos intensos). A los pacientes que no toleran este tratamiento se les administra carboplatino y paclitaxel o dosis menores de cisplatino.

Un gran avance fue la radiación modulada intensa que permite aumentar la dosis de radiación sin afectar mayormente los tejidos vecinos. Una variante de la radioterapia es la forma acelerada fraccionada donde se reduce el tiempo total de tratamiento. Este método logra disminuir la repoblación celular durante los intervalos entre las sesiones. Las experiencias mostraron que es más eficaz que la radioterapia clásica, pero el beneficio se pierde en las personas mayores de 70 años.

Cirugía seguida de quimiorradioterapia. En dos estudios se evaluó la eficacia de quimiorradioterapia usando cisplatino en relación con la radioterapia sola. La quimiorradioterapia posquirúrgica resultó ser superior a la radioterapia sola sobre el riesgo de recidivas regionales, pero no mejoró la supervivencia global en uno de los estudios, mientras que mejoró ambos criterios de valoración en el otro estudio. No se produjeron variaciones en la incidencia de metástasis distales entre ambos tratamientos. Los efectos adversos fueron significativamente mayores con la quimiorradioterapia.

Quimiorradioterapia secuencial. La quimioterapia de inducción se estudió por más de 3 décadas y se asoció con un 5% adicional de supervivencia con el empleo de cisplatino y fluorouracilo, de tal manera que este régimen es el procedimiento de referencia en los protocolos.

Docetaxel, cisplatino y fluorouracilo. Un estudio multicéntrico europeo en 358 pacientes con estadios avanzados III y IV de cáncer quirúrgicamente no extirpable recibieron docetaxel, cisplatino y fluorouracilo o cisplatino y fluorouracilo. Estos regímenes fueron administrados cada 3 semanas por 4 ciclos. Cuatro a 6 semanas después de la quimioterapia, los pacientes que no tuvieron progresión de la enfermedad recibieron radioterapia sola o régimen hiperfraccionado.

La supervivencia libre de tumor, así como la mediana de supervivencia fue significativamente mayor en el grupo que recibió docetaxel, cisplatino y fluorouracilo en relación con el grupo que recibió cisplatino y fluorouracilo.

Otrto estudio multicéntrico en 501 pacientes sometidos a un protocolo similar al estudio anterior mostró una mayor supervivencia en el grupo que recibió docetaxel, cisplatino y fluorouracilo en relación con el grupo que recibió cisplatino y fluorouracilo (70,6 meses 30,1 meses, respectivamente; P = 0,006). Estos estudios formaban parte de la evaluación organizada por la Food and Drug Administration (FDA).

La combinación de docetaxel, cisplatino y fluorouracilo se asoció con un aumento en la incidencia de neutropenia y la combinación de cisplatino y fluorouracilo se asoció con un aumento de diarrea y estomatitis.

Pro y contra del tratamiento de inducción

La quimiorradioterapia simultánea es de efecto dudoso sobre las metástasis distales, mientras que la quimioterapia de inducción demostró ser eficaz en este aspecto. En este momento están en marcha estudios comparando el tratamiento secuencial con el simultáneo y los resultados tardarán alrededor de 4 años en ser publicados.

Para cada paciente, los médicos deben establecer un plan terapéutico sobre las bases del posible riesgo de metástasis locales y a distancia. Es imprescindible la actuación de un grupo multidisciplinario que además debe estar decidido a suspender la quimioterapia de inducción y aplicar radioterapia cuando el tratamiento es mal tolerado por el paciente.

Cetuximab. El cetuximab es un anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello como agente único en pacientes resistentes al cisplatino. También se lo aprobó para usarlo en combinación con radioterapia en pacientes sin tratamiento previo.

En un estudio reciente en 424 pacientes, un grupo recibió cetuximab combinado con radioterapia y otro grupo recibió radioterapia solamente. El cetuximab se inició una semana antes de la radioterapia en una dosis de carga de 400 mg por metro cuadrado, seguido de 250 mg por metro cuadrado semanalmente a lo largo de la radioterapia. La combinación de radioterapia con cetuximab mejoró la supervivencia global y el control regional del tumor, pero no redujo la tasa de metástasis distales al término de dos años.
El cetuximab produce una respuesta aceptable para el tratamiento de las recidivas.

Direcciones futuras

El tratamiento del cáncer de cabeza y cuello está en continua evolución y los médicos que tratan a pacientes con lesiones locales avanzadas disponen de numerosas opciones terapéuticas. El grupo tratante debe considerar el estado general del paciente y su capacidad para tolerar un tratamiento agresivo. El riesgo de recidiva local y a distancia necesita ser evaluado a medida que se implementa un tratamiento y es imprescindible la participación de un grupo multidisciplinario.

Gran parte de los tratamientos futuros estarán orientados hacia moléculas que van a los blancos precisos.


 
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