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05 NOV 08 | PNIE 8
Eje Hipotalamo Hipofiso Gonadal Masculino
Contenidos del curso de capacitación en PNIE dictado por la Dra. Andrea Marquez Lopez Mato. En colaboración con Dr. Gonzalo Illa, Dra Paula Oyhamburu y Srta. Fiorella Velasco.

Curso Psiconeuro-Inmuno-Endocrinología
 

Eje Cortico Limbico
Hipotalamo Hipofiso Gonadal Masculino
(C-L-H-H-G masculino )

Testosterona (TT)

Síntesis
La TT se sintetiza a partir del colesterol, el cual puede obtenerse de novo a partir de la acción de la acetil CoA o puede ser tomado desde el plasma mediante endocitosis del complejo receptor-LDL (lipoproteína de baja densidad). Se sintetiza  en Células de Leydig o células intersticiales que representan sólo el 1 a 10% del volumen testicular total, bajo el control de la Hormona Luteinizante (LH), sobre la cual hemos hablado en el apartado sobre el eje femenino y sobre la cual volveremos a hablar más adelante.

Las cuatro primeras enzimas de la biosíntesis se encuentran también en las glándulas suprarrenales, siendo la enzima 20-22-desmolasa, el paso limitante en la síntesis ya que convierte colesterol a pregnenolona, controlando la velocidad de la síntesis Es decir, produce un incremento de pregnenolona y secundariamente de TT y estradiol, vía progesterona. Es uno de los sitios de activación de la LH

Concentración y secreción evolutiva
La concentración plasmática de TT en los varones es relativamente alta durante tres períodos de la vida:

 - la fase de desarrollo embrionario, durante la cual ocurre la diferenciación fenotípica masculina,
 - el período neonatal
 - la vida sexual adulta

La concentración de TT empieza a aumentar en embriones masculinos alrededor de la octava semana de desarrollo y declina antes del nacimiento. En el transcurso de la etapa embrionaria, estas hormonas virilizan las vías urogenitales del embrión masculino; con efecto esencial en el desarrollo del fenotipo masculino

En el momento de la pubertad la hipófisis empieza a secretar cantidades aumentadas de las gonadotrofinas, LH y FSH; que inicialmente  (como vimos en la entrega anterior) se secretan de una manera cíclica y sincrónica con el ciclo del sueño. Conforme progresa la pubertad, sobreviene la secreción pulsátil de gonadotrofinas durante sueño-vigilia.

La secreción mínima de andrógenos a partir de los testículos y la corteza suprarrenal prepuberales suprime la secreción de gonadotropinas hasta que, a una edad variable, la secreción de gonadotrofinas se hace menos sensible a la inhibición por retroalimentación, y los testículos empiezan a agrandarse. Poco después, el pene y el escroto empiezan a crecer, y aparece vello púbico. Los andrógenos favorecen un incremento de la talla, así como el desarrollo de la musculatura esquelética, lo cual contribuye a un incremento rápido del peso corporal. A medida que los músculos crecen, aumenta el vigor físico.

Además, la piel se hace más gruesa y tiende a ser grasosa debido a proliferación de glándulas sebáceas (predisposición a acné), se pierde la grasa subcutánea, crece el vello axilar y en tronco y extremidades aparece vello "masculino" al igual que se diferencia la distribución pubiana.  El vello de la barba y el cuerpo es el último de los caracteres sexuales secundarios en aparecer. El crecimiento de la laringe origina dificultades para ajustar el tono de la voz y más tarde desencadena profundización permanente de la misma.

Habitualmente, no se observa un descenso de la TT hasta la sexta década de la vida. De todos modos, la disminución de la forma libre tiene lugar mucho antes: aproximadamente 1% por año entre los 40 y 70 años. (Esto puede explicarse por el incremento de SHBG 1-2% por año del cual hablaremos luego).

De hecho, 7% de hombres entre 40 y 60 años, 20%  de hombres entre 60 y 80, y 35% de los mayores de 80 años tienen concentraciones totales por debajo del límite normal (350 ng/dl), a las 8.00 AM.

Los niveles de TT pueden verse incrementados  por diversos factores, por ejemplo, las exposiciones a imágenes o estímulos de contenido erótico o la anticipación de la actividad sexual. Parece ser que la libido podría ser dependiente de la TT, tanto en hombres como en mujeres.

La interleuquina 1 (IL-1), CRH, arginina, vasopresina y angiotensina II también inhiben la síntesis de TT.
 
Circulación
Sólo el 1-3% de la TT circula libre. Esta forma y la que se une a la albúmina son funcionalmente activas, mediante la unión a receptores intracelulares y a la activación de la transcripción del ADN. La TT en su mayor parte circula unida a proteínas del plasma, entre ellas la globulina ligadora de hormonas esteroideas (SHBG) que transporta el 80% de la TT, a la albúmina y a una alfa1-glucoproteína ácida.

La concetración de SHBG (también llamada TeBG, testosterone binding globulin) es regulada por varias hormonas. Aumenta por acción de los estrógenos, en el embarazo y  disminuye por administración de TT.

Disminuye en el hipotiroidismo y se incrementa ante un exceso de hormona tiroidea.
Las acciones anabólicas generales de los andrógenos sobre hueso, músculo, piel y cerebro se inducen tanto por DHT como TT.

Cuando hay un eje hipotálamo hipofisario testicular intacto, las alteraciones en la SHBG pueden no tener consecuencias o ser irrelevantes en la fisiología de los andrógenos (por ejemplo un aumento de la proteína produce una disminución temporaria de la TT y eso conduce a un aumento compensatorio a nivel de la síntesis de TT).
En cambio, cuando hay alteraciones en el eje testicular, la capacidad para regular la cantidad de hormona libre es limitada.

Aún cuando el hombre tenga un eje intacto, no todas las hormonas plasmáticas están bajo la regulación de la TT. El nivel de estradiol en plasma en el hombre podría ser determinado por la cantidad de andrógeno disponible como sustrato para la formación de estradiol y por la cantidad de aromatasa activa en los sitios extraglandulares. Este es un ejemplo de una regulación que no es el mecanismo de retroalimentación habitual.

La misma proteína es responsables del transporte de las otras hormonas esteroideas incluidas las sexuales. Dado que los sitios de unión a estradiol de la  proteína son menos fuertes que los de unión a TT, o a DHT, un incremento de la TeBG puede amplificar el monto de estradiol que se elimina por la orina en relación con el monto de TT. Por ejemplo, un aumento de la SHBG causa menor clearence hepático de TT pero tiene escaso efecto sobre el clearence hepático de estradiol. Así, aún en hombres normales los cambios en los niveles de esta proteína pueden alterar la tasa de andrógenos a estrógenos aún cuando los andrógenos por sí mismos no están alterados.

Acción
Los efectos androgénicos sobre los órganos diana requieren en ellos de un receptor de alta afinidad en el citosol. La TT entra en la célula por difusión pasiva y, dentro de ella, puede ser reducida a DHT por la 5-alfa-reductasa. La TT o la DHT se fijan a un receptor específico que se encuentra en el citosol, formando un complejo que entra en el interior del núcleo y se fija a receptores específicos dentro de los cromosomas. En ellos estimula síntesis de nuevo RNA y, por tanto, la síntesis proteica. Mas adelante detallaremos un apartado sobre sus funciones.

La TT y sus metabolitos actúan sobre el SNC enlenteciendo el pulso hipotalámico y, consecuentemente, reduciendo la frecuencia del pulso de LH. La TT y el estradiol tienen efecto directo sobre la secreción de FSH.

Metabolismo
La TT presenta una doble metabolización periférica. Por un lado, puede  desarrollarse una reducción irreversible por la enzima 5-alfa-reductasa hacia dihidrotestosterona (DHT), mediador intracelular de casi todos los efectos de la hormona, con mayor potencia androgénica por mayor capacidad de unión estable al receptor Esta reducción se observa en piel y en órganos masculinos, estimulando  el crecimiento, la división celular y la diferenciación sexual masculina.

Por otra parte, por medio de una aromatización, la TT se convierte en estradiol (tejidos periféricos de ambos sexos: cerebro, hipotálamo, hipófisis, mamas y tejido adiposo). Esta es la vía que explica la mayor parte de la síntesis de estrógenos en varones y mujeres postmenopáusicas. La aromatasa puede inhibirse farmacológicamente mediante el anastrazole  y el testolactone (utilizado con buena respuesta en el hipogonadismo por incremento de estradiol en hombres con obesidad mórbida).

Ritmo circadiano
La secreción de TT presenta ritmo circadiano, siendo los niveles más altos por la mañana. No esta relacionado con el sueño ni con las variaciones de LH, ni con el ritmo de prolactina  Podría ser consecuencia de un ritmo circadiano endógeno a nivel de la testis. En varones adultos, las concentraciones plasmáticas de LH y FSH fluctúan en el transcurso del día, aunque los valores diarios integrados son relativamente constantes.

Excreción
La TT y sus metabolitos activos son eliminados fundamentalmente por la orina como metabolitos inactivos.

La TT convertida en forma irreversible a DHT por la 5 alfa reductasa, se metaboliza a 17 cetoesteroides y otros derivados que se excretan en la orina.


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