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23 ENE 08 | Acción de la Metformina
Tratamiento del síndrome del ovario poliquístico
Puede mejorar la ovulación y los ciclos menstruales.

Dr. John E. Nestler
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna.
N Engl J Med 2008;358:47-54
 

Presentación de un caso

Una mujer de 23 años con diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico (SOP) consulta al médico de familia. Ella ha tomado anticonceptivos orales pero no los tolera y en el momento de la consulta está sin tratamiento. Solo tiene 3 o 4 menstruaciones por año y no desea embarazarse por el momento, pero planea casarse en un año. Ella ha escuchado que el SOP se asocia con diabetes y está preocupada porque sus padres son diabéticos tipo 2. Su índice de masa corporal (IMC) es 32, la circunferencia de la cintura es 96,5 cm y la testosterona total está elevada (0,9 ng/mL), el colesterol HDL es de 35 mg/dL y la trigliceridemia de 190 mg/dL. La glucemia 2 horas después de la ingestión de 75 mg de dextrosa es 148 mg/dL. El médico considera que el tratamiento con metformina podría ser beneficioso y la deriva al endocrinólogo.

El problema clínico

El SOP es un diagnóstico clínico caracterizado por la presencia de 2 o más de los siguientes cuadros: oligoovulación o anovulación, exceso de andrógenos y ovarios poliquísticos. Afecta al 5 a 10% de las mujeres en edad fértil y es la causa más común de infertilidad anovulatoria en los países desarrollados. Las manifestaciones clínicas comunes son las irregularidades menstruales y los signos de exceso androgénico son el hirsutismo, el acné y la alopecia.

El SOP se asocia con alteraciones metabólicas importantes. En Estados Unidos, la prevalencia de la diabetes tipo 2 es 10 veces tan elevada entre las mujeres jóvenes con SOP como en las mujeres normales; hacia los 30 años, el 30 a 50% de las mujeres obesas con SOP desarrollan intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2.

La prevalencia del síndrome metabólico es 2 a 3 veces tan elevada entre las mujeres con SOP como entre las mujeres normales, comparadas por edad e IMC; el 20% de las mujeres con SOP menores de 20 años presentan síndrome metabólico. Aunque faltan datos sobre la evolución de las mujeres con SOP, el riesgo de infarto de miocardio fatal es el doble en las mujeres con oligomenorrea grave, en la mayoría de las cuales podría esperarse hallar el SOP, como así en las mujeres eumonorreicas.

Fisiopatología y efecto terapéutico

Las características fisiopatológicas del SOP no se conocen por completo pero se sabe que comprenden interacciones complejas entre las acciones de las gonadotropinas, los ovarios, los andrógenos y la insulina. Un elemento importante de este síndrome es la resistencia a la insulina. La mayoría de las mujeres con SOP, independientemente de su peso, presentan una forma de resistencia a la insulina que es intrínseca al síndrome y poco conocida. Las mujeres obesas con SOP tienen mayor resistencia a la insulina relacionada con la adiposidad. La resistencia a la insulina que caracteriza al SOP parece ser responsable de la asociación del trastorno con la diabetes 2. La resistencia a la insulina también puede ser responsable de la asociación del SOP con factores de riesgo cardiovascular reconocidos como la dislipidemia y la hipertensión, como así con alteraciones anatómicas y funcionales cardiovasculares.

La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria también representan un papel importante en otros aspectos del SOP, como el exceso de andrógenos y la anovulación. La insulina estimula la producción ovárica de andrógenos a través de la activación de su receptor homólogo; los ovarios de las mujeres con SOP siguen siendo sensibles a la insulina, o quizás, hipersensibles a ella, aún cuando los tejidos blanco clásicos como el músculo y la grasa manifiesten resistencia a la acción de la insulina. Por otra parte, la hiperinsulinemia inhibe la producción hepática de la globulina que se une a la hormona sexual, aumentando más los niveles de testosterona libre circulante. Por último, la insulina inhibe la ovulación, ya sea en forma directa afectando el desarrollo folicular, o indirectamente, aumentando los niveles de andrógeno intraováricos o alterando la secreción de gonadotrofina. Otra evidencia sobre la influencia de la resistencia a la insulina en el SOP es que las diversas intervenciones realizadas, las cuales están relacionadas unas con otras solo en que disminuyen los niveles de insulina circulante, provocaron un aumento en la frecuencia de la ovulación o las menstruaciones, redujeron los niveles de testosterona sérica, o ambos. Estas intervenciones incluyen la inhibición de la liberación de insulina (con diazóxido y octreotida), la mejoría de la sensibilidad a la insulina (induciendo el adelgazamiento mediante la dieta, metformina, trioglitazona, rosiglitazona, o pioglitazona) o la reducción de la absorción de los hidratos de carbono (con acarbosa).

La metformina, una biguanida, es el fármaco más usado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Su acción principal es la inhibición de la producción de glucosa por el hígado, pero también aumenta la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina. El aumento de la sensibilidad a la insulina, lo cual contribuye a la eficacia de la metformina en el tratamiento de la diabetes, también ha sido demostrado en mujeres no diabéticas con SOP. En las mujeres con SOP, el tratamiento prolongado con metformina puede aumentar la ovulación, mejorar los ciclos menstruales y reducir los niveles séricos de andrógenos; la metformina también puede mejorar el hirsutismo. Si los datos publicados sobre los efectos de la metformina sobre la prevención de la diabetes pueden ser extrapolados a las mujeres con SOP, entonces el fármaco puede retardar la progresión de la intolerancia a la glucosa en las mujeres afectadas, como lo informaron los autores de un estudio retrospectivo pequeño. 

Evidencia clínica

En 1996 se publicó que la administración de metformina a mujeres con SOP redujo los niveles de insulina circulante y se asoció con la disminución de la actividad de la 17,20-liasa y de la secreción de andrógenos ováricos. La mayoría de los estudios posteriores, no todos, confirmó la capacidad de la metformina para disminuir la insulina y los andrógenos séricos en ayunas en las mujeres con SOP. Sin embargo, hay pocos estudios que hayan evaluado específicamente los efectos de la metformina sobre los signos clínicos del exceso de andrógenos (hirsutismo, acné, alopecia).

Con respecto a la ovulación, los resultados de un estudio clínico aleatorizado de 1998 mostraron que la metformina pretratamiento, comparada con el placebo, aumentó la incidencia de ovulación después de un tratamiento posterior con clomifeno. Más tarde, varios estudios compararon la metformina con el placebo, la metformina con no tratamiento, la metformina más clomifeno con clomifeno solo o, la metformina más clomifeno con placebo. De esos estudios, los más rigurosos fueron incluidos en un metaanálisis (Lord y col., 2003) el cual concluyó que la metformina aumenta la frecuencia de la ovulación. Otros trabajos posteriores confirmaron que el agregado de metformina al tratamiento con clomifeno aumentó la tasa cumulativa de ovulación, comparado con la administración de clomifeno solo (60,4% vs. 49,0%), pero no hubo diferencia en la tasa de nacimiento entre ambos grupos.

Con respecto a la diabetes, dos estudios aleatorizados, el Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP-1) y el U.S. Diabetes Prevention Program (DPP), han demostrado que la metformina disminuye el riesgo relativo de progresión a la diabetes tipo 2, en las pacientes con intolerancia a la glucosa. Sin embargo, no ha quedado establecido si este efecto de la metformina representó verdaderamente la prevención de la progresión a la diabetes o simplemente enmascaró la progresión al descender la glucemia. Sin embargo, en el DPP, luego de suspender la metformina, la diabetes apareció en menos sujetos que lo esperado si solo se tratara del efecto de enmascaramiento. “No conozco trabajos clínicos que hayan evaluado el efecto de la metformina sobre la progresión de la diabetes tipo 2 en pacientes con SOP,” dice el autor. Para las mujeres con SOP que no fueron tratadas con metformina, la tasa anual de conversión de tolerancia a la glucosa normal a la intolerancia a los hidratos de carbono fue de 16 a 19%, comparado con 1,4% de las mujeres con SOP y metformina.

Aplicación clínica

El manejo del SOP depende de los objetivos de la paciente y del médico. Para algunas mujeres, el tema principal es la infertilidad. Estas pacientes suelen ser tratadas durante un corto lapso con clomifeno para inducir la ovulación. Cuando no es éste el objetivo, la terapia se basa en la anticoncepción con estrógenos y progestina, combinados o no con antiandrógenos como la espironolactona, con lo cual se mejoran los síntomas por exceso de andrógenos, se regularizan las menstruaciones y se previene la hiperplasia del endometrio.

Sin embargo, dadas las alteraciones metabólicas asociadas con el SOP, el autor sostiene que sería adecuado hacer un tratamiento prolongado que no solo contemple las consecuencias del exceso de andrógenos y la anovulación sino también mejore la resistencia a la insulina y reduzca el riesgo de diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular. No existe acuerdo respecto del efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la tolerancia a la glucosa. Algunos trabajos informan un agravamiento de la resistencia a la insulina y la alteración de la tolerancia a la glucosa en las mujeres con SOP. La metformina mejora la sensibilidad a la insulina y retarda la progresión a la diabetes de tipo 2 en mujeres con intolerancia a la glucosa. Aunque no se ha demostrado que la metformina disminuye específicamente los cuadros cardiovasculares en pacientes con SOP, se considera que ejerce protección contra los efectos cardiovasculares adversos de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia. Por otra parte, la metformina disminuye los niveles de andrógenos circulantes, mejora la ovulación y los ciclos menstruales, por lo que contempla los objetivos del tratamiento a largo plazo. Por estas razones, dice el autor, la metformina es muy usada para el SOP aunque no ha sido aprobada por la Food and Drug Administration para ese tratamiento.
 
Para disminuir al mínimo los efectos de la metformina, se comienza con dosis bajas durante las comidas, para después aumentar progresivamente. El autor aconseja 500 mg una vez por día con la comida principal, durante 1 semana; luego, aumentar a 500 mg, 2 veces por día, durante 1 semana; por último, llegar a 1000 mg, 2 veces por día, con el desayuno y la cena. Para pacientes diabéticas, sobre la base de la hemoglobina glicosilada, el autor propone el uso de 2000 mg diarios. La metformina está contraindicada en mujeres con insuficiencia renal (creatininemia > 1,4 mg/dL), disfunción hepática, insuficiencia cardíaca congestiva grave o alcoholismo, aunque por la edad de la mayoría de las pacientes, estas enfermedades son raras. El tratamiento con metformina puede traer ganancia de peso, lo que implica indicar dieta y ejercicios.

Es conveniente controlar a las pacientes cada 3 a 6 meses, para evaluar las características del ciclo menstrual y el nivel de testosterona total sérica. Si los ciclos menstruales se han regularizado, es importante verificar que sean ovulatorio, determinando el nivel de progesterona sérica 7 días antes de la menstruación siguiente: más de 4 ng/mL indica la fase luteínica y la ovulación. Luego de 6 a 9 meses de tratamiento, se evalúa la eficacia de la metformina. Si los ciclos y la ovulación mejoraron en forma satisfactoria, el tratamiento pasará a ser personalizado. En algunas mujeres, puede ser suficiente el tratamiento con metformina sola. Las mujeres que desean la anticoncepción pueden recibir anticonceptivos orales mientras continúan el tratamiento con metformina. El hirsutismo es un problema importante; la metformina se puede combinar con anticonceptivos o  antiandrógenos.  

Efectos adversos

Puede haber acidosis láctica pero es rara en pacientes sanas y las pacientes con insuficiencia renal o hepática no reciben metformina por su condición. En el 10 a 25% de las pacientes, el efecto adverso principal es el malestar gastrointestinal, principalmente náuseas y diarrea. Se puede disminuir la dosis en 2 a 4 semanas, y luego volver a la dosis inicial, porque este efecto suele ser transitorio, aunque en algunos sujetos es necesario suspenderla definitivamente. Puede producir malaabsorción de la vitamina B12.  No posee efectos teratogénicos.

Áreas de incertidumbre

El tratamiento con metformina para el SOP surge de trabajos controlados y aleatorizados de pacientes sin SOP.

Falta la identificación de predictores de respuesta a la metformina en el SOP. Aunque el tratamiento prolongado con metformina parece ser beneficioso en muchas pacientes con SOP, el resultado es menos claro cuando es utilizada sola o combinada con antiandrógenos u hormonoterapia.

La eficacia de la metformina para mejorar los signos de exceso de andrógenos, como el hirsutismo, no ha sido evaluada en profundidad. 

La metformina ha sido usada muchos años en pacientes con diabetes tipo 2, pero no hay datos sobre los efectos a largo plazo en pacientes tratadas por SOP, en quienes el tratamiento, si es efectivo, puede ser continuado durante muchos años.

Si la mujer se embaraza, no se sabe bien si la metformina debe continuarse durante el embarazo y por cuánto tiempo.

Guías

La Androgen Excess Society recomienda evaluar la tolerancia a la glucosa en las mujeres con SOP, independientemente de su peso, al comienzo y luego cada 2 años. Se destaca que el uso de la metformina para tratar o prevenir la progresión de la intolerancia a la glucosa debería no ser obligatorio hasta que se tengan los resultados de estudios aleatorizados y controlados que demuestren su eficacia.

La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda que la metformina sea considerada la intervención inicial en la mayoría de las mujeres con SOP, en particular en las obesas o con sobrepeso.

Recomendaciones

La obesidad, el antecedente familiar de diabetes y el SOP ponen a la paciente en alto riesgo de diabetes de tipo 2. Además de la obesidad, la paciente presentada en este trabajo tiene varios signos de resistencia a la insulina, como los niveles bajos de colesterol HDL y la hipertrigliceridemia, con lo cual cumple con los criterios de síndrome metabólico.

Aunque en la actualidad la tolerancia a la glucosa es normal, es conveniente el tratamiento con metformina y un programa de dieta y ejercicios para bajar de peso. Aunque la fertilidad no es una preocupación inmediata, es posible que la metformina aumente la frecuencia de la ovulación, mejorando los ciclos menstruales. Una vez normalizados los ciclos menstruales, hay que determinar el restablecimiento de la ovulación. Dado que la paciente no tolera los anticonceptivos orales, se debe recomendar otro método anticonceptivo de barrera. Si al momento de desear embarazaarse, el tratamiento con metformina no mejora la fertilidad de la paciente, se deben buscar otras causas no ovulatorias de infertilidad y agregar clomifeno. El control cada 3 meses durante el primer año está destinado a monitorear la eficacia de la metformina y a reforzar las medidas dietéticas y de actividad física. El control puede hacerse cada 6 a 12 meses, dependiendo de la respuesta al tratamiento. Es conveniente repetir el test de tolerancia a la glucosa cada 2 a 3 años, aún si se hace tratamiento con metformina.


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 Comentarios de los lectores
 

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Dr. Leonel Soto   hace más de un año
Felicitaciones al autor .Ésta es manera de transmitir conocimientos abiertos para quien este interesado.Seria Conveniente complementarlo con valores de referencia ,aspecto en el que una gran mayoria de nosotros tenemos incertidumbre.Cordial saludo

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