Según estudios epidemiológicos, se calcula que el 2.5% de la población estadounidense consume hipnóticos para el tratamiento del insomnio; 23% los toma por la noche durante períodos de 4 meses o más. Por otra parte, los ensayos clínicos con hipnóticos poseen una duración media de una semana. Se han publicado los resultados de algunos estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo de 5 y hasta 8 semanas de duración. Se ha desalentado la utilización de este tipo de fármacos a largo plazo por diversos motivos, como la aparición del fenómeno de tolerancia, el potencial de abuso y la consideración de que el insomnio es un síntoma y no una enfermedad que remite con el tratamiento de las causas clínicas o psiquiátricas subyacentes. El potencial de abuso de los pacientes con insomnio es reducido y sólo limitado a aquellos individuos que consumen múltiples fármacos; además, el escalamiento de dosis es poco frecuente en estos pacientes. Según los autores, no existen pruebas de que la prolongación de la utilización de hipnóticos conduzca al abuso.

Los estudios a doble ciego no mostraron tolerancia al efecto inductor del sueño de los hipnóticos. No se ha establecido aún si este fenómeno puede presentarse en períodos de tratamiento superiores a 5 semanas.
La noción de que el insomnio es siempre secundario a otras condiciones no se condice con los datos disponibles. Los estudios epidemiológicos indicaron que casi el 20% de los pacientes que comunicaron insomnio crónico no presentaron condiciones clínicas o psiquiátricas adicionales. La hiperfuncionalidad del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal se ha caracterizado como una enfermedad primaria distinta a otros tipos de insomnio, como el del síndrome de las piernas inquietas o los trastornos de sueño por cambios de turno del trabajo. Además, está claro que muchos individuos con insomnio secundario permanecen en esta condición luego del tratamiento de la causa principal.

La zopiclona racémica se utiliza en muchos países en dosis de 7.5 mg (3.75 mg de cada isómero [R] y [S]). En este estudio se empleó la eszopiclona, una ciclopirrolona no benzodiacepínica,  que es el isómero (S) de la zopiclona racémica. Este fármaco aparece muy rápido en la circulación sistémica y obtiene concentraciones máximas una hora después de ingerido, con una vida media de aproximadamente 5 a 7 horas.
Los estudios preliminares han sugerido que 3 mg de eszopiclona son eficaces para disminuir la latencia del sueño y mejorar las dificultades conciliatorias en un modelo de insomnio transitorio y en un estudio de insomnio crónico de 6 semanas de duración.
El objetivo de esta investigación consistió en determinar la seguridad y eficacia de la eszopiclona en dosis de 3 mg administrada a pacientes con insomnio crónico durante un período de 12 meses. Durante los primeros 6 meses del estudio, el diseño fue aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, seguido por un período de extensión de otros 6 meses con diseño abierto.

Material y métodos

Se incluyeron pacientes con diagnóstico de insomnio primario según el DSM-IV y se escogieron para la aleatorización los individuos que habían comunicado una utilización del tiempo destinado al sueño menor a 6.5 horas por noche o una latencia de más de 30 minutos, un mes antes de la detección sistemática.

En la visita de aleatorización se instruyó a los pacientes a utilizar un sistema de respuesta de voz interactivo para recoger los datos. Durante su participación en el estudio, cada sujeto se comunicó por teléfono a este sistema una vez por semana para informar los parámetros siguientes: 1) latencia del sueño; 2) momento del despertar una vez conciliado el sueño; 3) tiempo total de sueño; 4) número de despertares; 5) número de noches que se despertaron esa semana; 6) calidad del sueño; 7) funcionalidad diurna; 8) alerta diurna y 9) sensación de bienestar físico. Se programaron visitas mensuales para evaluar la seguridad de la droga y la adhesión al tratamiento.

Resultados

Se investigaron 1 194 pacientes, de los cuales 791 cumplieron los criterios de inclusión y 788 fueron aleatorizados a recibir 3 mg de eszopiclona o placebo. Los 2 grupos de tratamiento mostraron características demográficas similares; lo mismo sucedió con los antecedentes de insomnio. El peso y el índice de masa corporal fueron ligeramente superiores, y en forma significativa, en el grupo tratado con eszopiclona.

Las tasas de abandono fueron similares en ambos grupos, aproximadamente del 40%. Las tasas de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue del 7.1% en el grupo que recibió placebo y del 12.8% en el grupo tratado con eszopiclona, y la de suspensiones voluntarias, del 26.0% en aquellos que recibieron placebo y del 13.8% en los tratados con eszopiclona, respectivamente. La adhesión al tratamiento durante la fase a doble ciego del estudio se calculó a través del número de dosis ingeridas (determinadas por el recuento de tabletas obtenido cada mes) dividido por el número de dosis a ingerir (calculado como el número de días en el estudio) multiplicado por 100.  La tasa de adhesión promedio fue del 94.4% y 90.6% para la eszopiclona y el placebo, respectivamente.

Resultados de eficacia

Durante la primera semana, la mediana de latencia del sueño fue de 30 minutos para el grupo que recibió eszopiclona y de 60 minutos para el tratado con placebo. Luego de 6 meses de tratamiento, estos valores fueron de 30 y 45 minutos, respectivamente.
En relación al momento del despertar una vez conciliado el sueño, los pacientes que recibieron eszopiclona comunicaron una mediana de 20 minutos en comparación con los 45 minutos observados en el grupo placebo, efecto que se mantuvo durante todo el tratamiento. Otras diferencias significativas se detectaron con el número de despertares nocturnos (medianas de 1.6 para eszopiclona y 2.0 para placebo a los 6 meses de tratamiento) y la mediana de noches que los pacientes despertaron, que fue de 5.2 para el grupo placebo y de 4.0 para los pacientes que recibieron eszopiclona.

También se observaron mejorías en los tiempos de inducción y mantenimiento del sueño, que incrementó significativamente la mediana del tiempo total de sueño y se prolongó durante 30 a 40 minutos en los pacientes tratados con el hipnótico. Los resultados fueron similares respecto de la calidad del sueño. Al inicio, los puntajes de calidad fueron idénticos en los 2 grupos de tratamiento; luego de una semana, los pacientes que recibieron eszopiclona comunicaron un incremento del 50% en el puntaje de calidad, mientras que los del grupo placebo no mostraron cambios respecto del inicio. A los 6 meses, las medianas de los puntajes de calidad para ambos grupos fueron de 6.5 y 5.5, respectivamente. Los puntajes mensuales del funcionamiento del día siguiente también favorecieron significativamente a la eszopiclona, así como el estado de alerta y la sensación de bienestar físico.

Resultados de seguridad

Durante los 6 meses de tratamiento no se observaron condiciones que afectaran a la seguridad del fármaco. Todos los eventos adversos tuvieron una frecuencia del 5%, la mayoría leves a moderados; los más frecuentes fueron el gusto desagradable del fármaco, cefaleas, infecciones, dolor, náuseas y faringitis. Durante todo el estudio, la tasa de suspensión debida a eventos adversos fue del 12.8% en el grupo tratado con eszopiclona y del 7.1% en el que recibió placebo, y los motivos más frecuentes fueron somnolencia, depresión, mal gusto, cefalea, astenia e insomnio. La tasa de interrupción debida a eventos graves fue baja en ambos grupos. No se comunicaron alucinaciones, convulsiones o alteraciones de la percepción, síntomas de abstinencia frecuentes que siguen a la suspensión de hipnóticos administrados por períodos prolongados. Las tasas de adhesión también fueron elevadas para los tratados con eszopiclona.

Discusión

Este estudio ha mostrado indicios significativos de la eficacia a largo plazo del tratamiento del insomnio crónico, circunstancia con consecuencias clínicas sustanciales, dado que han aumentado las pruebas de morbilidad del insomnio crónico no tratado, la naturaleza no remisible de esta enfermedad y los tratamientos realizados durante períodos prolongados sin sustento empírico. Los resultados contrastan con la idea de que prolongar la terapia no resulta eficaz en estos pacientes.

Uno de los mayores desafíos metodológicos de los ensayos clínicos a largo plazo consiste en retener un número suficiente de pacientes que permita establecer una comparación significativa entre los grupos de tratamiento al final del estudio. Los autores calcularon una tasa de abandono del 50% cuando diseñaron esta investigación y la comunicada fue del 40.3%. Debe destacarse que ambos grupos presentaron tasas de interrupción casi idénticas. El grupo que recibió placebo tuvo una tasa de abandono mayor por voluntad propia del paciente, presumiblemente por falta de eficacia, y menores tasas de abandono por eventos adversos. También debe señalarse que la eszopiclona mantuvo una eficacia sostenida simultánea cuando se cuantificó la iniciación, el mantenimiento y la calidad del sueño. La eficacia sobre estos parámetros fue analizada previamente con distintas benzodiacepinas en estudios de corta duración y otros fármacos no benzodiacepínicos como el zaleplón y zolpidem mostraron su eficacia sólo en la inducción del sueño. Lo más importante en el tratamiento del insomnio crónico es mejorar la iniciación, el mantenimiento y la calidad del sueño.

En conclusión, los resultados de este estudio mostraron que la administración nocturna de 3 mg de eszopiclona resultó eficaz y segura en pacientes con insomnio crónico, en comparación con el placebo.