Brucelosis

La brucelosis, como la tuberculosis, es una infección granulomatosa crónica causada por una bacteria intracelular y requiere el tratamiento combinado de antibióticos de amplio espectro. La enfermedad causa gran morbilidad clínica como así la pérdida considerable de productividad en los trabajadores de países en desarrollan que manipulan animales. En esta era de gran desarrollo del turismo internacional, la brucelosis ha llegado a ser una enfermedad importada en el mundo desarrollado.

La brucelosis es una enfermedad milenaria a la cual siempre se ha tratado de erradicar. En ciertas áreas geográficas tiene una prevalencia elevada, aunque subestimada. La relación entre la enfermedad y el estado socioeconómico individual está bien establecida en Estados Unidos, donde se aplican programas de erradicación que han disminuido la incidencia anual de la enfermedad, sobre todo en California y Texas (donde se producen más de la mitad de los casos). En general, la enfermedad está presente en poblaciones hispanas y probablemente esté relacionada con la importación ilegal de lácteos no pasteurizados de la zona vecina de México, donde la enfermedad es endémica.

La bacteria

La  Brucella pertenece a la subdivisión 2 de las proteobacterias, junto con ocrobactrum, rizobium, rodobacter, agrobacterium, bartonella y rickettsia. La clasificación tradicional de la especie Brucella está basada en la preferencia del huésped. Existen 6 patógenos clásicos, de los cuales 4 intervienen en las zoonosis humanas. La presencia de lipopolisacáridos rugosos o lisos se correlaciona con la virulencia de la enfermedad en los seres humanos. Hace pocos años se han aislado dos especies nuevas de Brucella de huéspedes marinos, por ahora denominadas Brucella pinnipediae y B. Cetaceae.

La Brucella es un género monoespecífico que puede ser denominado B. melitensis y todas las otras especies son subtipos, con una homología interespecie que supera el 87%. La diferencia fenotípica y la preferencia del huésped pueden ser atribuidas a diversos proteomas, como lo demuestran los marcadores de proteínas de membrana exterior específicos. Todas las especies Brucella parecen haber surgido de un ancestro común con el B. suis biotipo 3, con el cual comparten una similitud particular. Aunque la certeza científica de esta clasificación es válida, su practicabilidad está en duda. En la actualidad, se conocen bastante las secuencias de cada especie.

Genoma de B. melitensis

En 2002 se ha llegado a conocer la secuencia completa de B. melitensis. También recientemente se han completado las secuencias de B. abortus y B. suis.

Características patogénicas

Las interacciones entre el huésped y el microbio que tienen lugar en los seres humanos difieren en muchos pasos importantes de los mecanismos patogénicos que primero fueron identificados en los modelos de experimentación animal. La brucela tiene diversas características particulares. Primero, la bacteria no tiene factores de virulencia clásicos, como exotoxinas o endotoxinas, y su patogenia lipopolisacárida es atípica. Segundo, muestra una tendencia a invadir al huésped humano y persistir en él mediante la inhibición de la muerte celular programada.

La brucela invade la mucosa para luego ser ingerida por los fagocitos. En los fagocitos denominados “no profesionales”, la internalización requiere el gasto de energía, mientras que los inhibidores del metabolismo energético y la endocitosis mediada por receptores pueden suprimir esta respuesta. Posee un sistema de dos componentes, denominado BvrS/BvrR, el cual codifica un sensor de histidinacinasa y controla la expresión de determinantes moleculares necesarios para la invasión celular. Luego de la ingestión, la mayoría de las brucelas son rápidamente eliminadas por fusión fagolisosómica. El 15 al 30% de esas bacterias sobrevive en compartimientos, en los cuales tiene lugar una acidificación rápida. Se desconoce el modo en que este ambiente particular se produce pero es responsable de la limitación de la acción de los antibióticos y explica la discrepancia entre los estudios de los cuadros in vitro e in vivo. La inducción del operon virB a través de un sistema de secreción tipo IV (un sistema por el cual se transfieren las macromoléculas) es de gran importancia durante el movimiento intracelular de las brucelas. La replicación de la bacteria ocurre en el retículo endoplásmico sin afectar la integridad de la célula huésped. Luego de la replicación, la brucela es liberada con la ayuda de las hemolisinas y la necrosis celular inducida.

Respuesta del huésped en la raza humana

La respuesta del huésped en la raza humana refleja las manifestaciones particulares de las brucelas. Los lipopolisacáridos lisos no activan la vía alternativa del complemento. La brucela es resistente al daño de las células polimorfonucleares debido a la supresión del sistema mieloperoxidasa-haluro de peróxido de hidrógeno y de la superóxido dismutasa cobre-zinc y, la producción de inhibidores de la adenilato monofosfato y guanil monofosfato. Se ha comprobado la alteración de la actividad de las células “killer” naturales y la generación de macrófagos liberadores de intermediarios de oxígeno reactivo y de los factores reguladores del interferón. Los linfocitos CD4 representan un papel muy limitado, actuando como facilitadores de la expansión clonal de otras células citolíticas, como los CD8, o funcionando como efectores citolíticos. Es característico de la brucelosis el aumento de los linfocitos CD4 g/d y CD8 como también son importantes los receptores de las células T Vg9Vd. 

Los estudios en voluntarios vacunados con la vacuna Rev 1 contra B. melitensis han permitido conocer la evolución de los anticuerpos específicos contra las brucelas. Las inmunoglobulinas M contra los lipopolisacáridos aparecieron durante la primera semana de infección, seguidas de las IgG ya en la segunda semana. Ambas clases de inmunoglobulinas tuvieron un pico durante la cuarta semana, y el uso de antibióticos produjo una disminución de los títulos de IgM e IgG. Los títulos de IgM persistieron más elevados que los de la IgG durante más de 6 meses, y ambas clases permanecieron casi 1 año. La aparición de la IgA junto con la IgG durante más de 6 meses coincidió con la cronicidad de la enfermedad. La respuesta de los ac contra la brucelosis, aunque es de mucha utilidad diagnóstica, tiene un papel limitado en la respuesta general del huésped.
  
El interferón  representa un papel fundamental en la patogenia de la brucelosis pues activa los macrófagos y la producción de especies de oxígeno reactivas e intermediarios del nitrógeno; por inducción de la apoptosis, favoreciendo la diferenciación celular y la producción de citocinas; la conversión de las IgG a IgG2a y, aumentando la expresión del antígeno presentador de moléculas. La mencionada importancia del interferón  está revelada por el efecto de un polimorfismo genético en el interferón  (alelo +874A). Los pacientes que tienen el alelo +847 homocigota pueden ser relativamente más susceptibles a la brucelosis y también a la tuberculosis. En general, los niveles séricos de interferón  en pacientes con brucelosis están aumentados.

Por el contrario, en la brucelosis humana, el tema de debate es la importancia del factor de necrosis tumoral  (TNF-). Aunque la inducción del TNF- fue comprobada en los modelos murinos de brucelosis, la inhibición del TNF- en la enfermedad humana es una etapa temprana e importante de la infección. Esta inhibición puede también intervenir en la alteración de la activación y la función citotóxica de las células “killer “ naturales debido a un mecanismo bacteriano activo que involucra a la proteína 25 de la membrana externa, la cual ha sido identificada como un regulador hacia abajo del TNF-. En un estudio, los niveles séricos de TNF- fueron indetectables en pacientes con brucelosis activa pero otro informó que los niveles séricos habían aumentado en forma lineal con los niveles séricos de interferón  y otros marcadores inflamatorios. El papel de la interleucina-12, principalmente como regulador de la producción de interferón , ha sido muy estudiado en modelos animales y seres humanos.

La enfermedad en los seres humanos

La transmisión de la brucelosis a los seres humanos se produce a través del consumo de productos de leche animal infectados, no pasteurizados, por el contacto directo con partes de animales infectados (como la placenta por inoculación a través de las escoriaciones de la piel y las membranas mucosas) y por la inhalación de partículas aerosolizadas infectadas. La brucelosis es una enfermedad ocupacional en pastores, matarifes, veterinarios, profesionales de la industria láctea y personal de laboratorios microbiológicos. Un paso epidemiológico importante en la contaminación de la brucelosis en la comunidad es su detección en los convivientes de la persona infectada.

El consumo de productos lácteos no pasteurizados en especial leche de vaca, quesos blandos, manteca y cremas es la manera más común de transmisión. Los quesos duros, el yogurt y la leche agria son menos peligrosos, dado que en ellos se produce la fermentación propiónica y láctica. La carga bacteriana en el tejido muscular animal es baja, pero también está implicado el consumo de comidas tradicionales poco cocidas como el hígado y el bazo.

La transmisión aérea de la brucelosis ha sido estudiada en el contexto de su uso como arma de guerra, ya que B. suis fue el primer agente considerado por Estados Unidos como un arma de ese tipo y todavía sigue estando en esa categoría. Se calcula que la liberación de partículas aerosolizadas de brucelas en circunstancias óptimas para su dispersión podría causar 82.500 casos de brucelosis y 413 muertes. Los casos de brucelosis adquirida en un laboratorio son un ejemplo perfecto de la diseminación aérea de la enfermedad. Luego de entrar en el cuerpo humano y ser captada por los linfocitos de los tejidos locales, las brucelas son transportadas por los ganglios linfáticos regionales a la circulación, de manera que se diseminan por todo el organismo, con un tropismo especial por el sistema reticuloendotelial. El período de inoculación suele ser de 2 a 4 semanas.

La clasificación de la brucelosis en aguda, subaguda o crónica se subjetiva y de poco interés clínico. La enfermedad humana puede estar causada por cuatro especies: B. melitensis, B. abortus, B. suis, y B. canis. También recientemente se ha identificado una especie marina. La gran mayoría de los casos se atribuye a B. melitensis. Un estudio nuevo no halló diferencia clínicas entre la brucelosis causada por B. melitensis y B. abortus. No hay datos suficientes sobre la virulencia y la presentación clínica de los biotipos de B. melitensis, aunque los diferentes biotipos que predominan en varias regiones (tipo 2 en el noroeste de Grecia, tipo 3 en Turquía y tipo 1 en España) pueden ser responsables de las variantes clínicas.

La brucelosis humana se describe como una enfermedad de manifestaciones proteiformes. Sin embargo, la presencia de fiebre es constante, pudiendo ser en picos y acompañada de escalofríos (en caso de bacteriemia); o puede ser consuntiva o prolongada. La perspiración maloliente es casi patognomónica. Los síntomas constitucionales suelen estar presentes y el examen físico es inespecífico, aunque a menudo se hallan linfadenopatías, hepatomegalia o esplenomegalia.

La enfermedad osteoarticular es la complicación más común, existiendo tres formas diferentes: artritis periférica, sacroileítis y espondilitis. La artritis periférica es la más común y no es erosiva; suele afectar las rodillas, caderas, tobillos y muñecas.  En las artritis periférica también pueden estar afectadas las articulaciones protésicas. La brucelosis también ha sido propuesta como causa de artritis reactiva. Otra forma, caracterizada por sacroileítis, también se presenta en la etapa aguda. Por otra parte, la espondilitis sigue siendo muy difícil de tratar y se la suele considerar una daño residual. La más afectada es la columna vertebral. La espondilitis puede diagnosticarse con facilidad mediante una radiografía simple, siendo característico el signo de Pons (una erosión escalonada en el borde vertebral anterosuperior) o con un centellograma y resonancia nuclear magnética. Esta última es una técnica popular y brinda buenas imágenes pero es costosa y no siempre es está disponible. A veces, las complicaciones osteoarticulares están relacionadas con una predisposición genética, en asociación con HLA-B39.

El sistema reproductivo es el segundo sitio más común de la brucelosis local, la cual puede presentarse en el hombre como una epididimoorquitis, difícil de diferenciar e otras enfermedades locales. El efecto sobre la función testicular no ha sido estudiado en forma suficiente. En el embarazo agrega un riesgo importante de aborto espontáneo.

La hepatitis es común, manifestada por hipertransaminasemia leve. El absceso hepático y la ictericia son raros. Si la causa es B. melitensis y B. abortus, la biopsia puede mostrar granulomas. La ascitis es frecuente, debido a una exacerbación temporaria de una hepatopatía preexistente o por una peritonitis franca. 

El sistema nervioso central está afectado en el 5 al 7% de los casos y este tipo de complicaciones suele tener un carácter ominoso. Se han descrito meningitis, encefalitis, meningoencefalitis, enfermedad meningovascular, abscesos cerebrales y síndromes desmielinizantes. 

La endocarditis sigue siendo la causa principal de mortalidad. En general, la válvula aórtica es la más afectada,  y suele requerir el reemplazo quirúrgico inmediato de la válvula. En cuanto se hace el diagnóstico, se inicia el tratamiento antibiótico; la ausencia de signos de insuficiencia cardíaca permitirían hacer un tratamiento conservador.

Las complicaciones respiratorias de la brucelosis son raras. Una revisión multinacional reciente de casos con complicaciones respiratorias comprobó el compromiso pulmonar en el 16% de los casos, incluyendo la neumonía y el derrame pleural.

En resumen, la brucelosis puede afectar cualquier órgano o sistema, lo que refleja la importancia del diagnóstico diferencial en las áreas endémicas, aun si el cuadro clínico no es totalmente compatible.

Es característica la leucopenia y la linfocitosis relativa, junto con anemia leve y trombocitopenia. La pancitopenia es multifactorial y atribuida al hiperesplenismo y el compromiso de la médula ósea. En ciertos casos, existe pancitopenia marcada; el déficit aislado puede ser atribuido a la coagulación intravascular diseminada, la hemofagocitosis o la destrucción celular inmunológicamente mediada.

Situaciones especiales

Las recaídas aparecen en el 10% de los casos, comúnmente en el primer año después de la infección; son menos graves que el episodio inicial y pueden tratarse con cursos repetidos de los regímenes antibióticos habituales. La mayoría de los casos de recaída son causados por el tratamiento inadecuado o su asociación con otras características de la infección inicial como la duración menor de 10 días, el sexo masculino, la bacteriemia y la trombocitopenia. En los niños, la brucelosis suele tener una evolución más moderada, teniendo en cuenta el índice y la gravedad de las complicaciones y la respuesta al tratamiento.

Aunque la relación entre la brucelosis y la inmunidad mediada por células T ha sido bien descrita, la brucelosis no es una infección oportunista en pacientes infectados con el VIH o que padecen SIDA, aun en las áreas endémicas de la enfermedad. Al principio, la mayoría de los pacientes con brucelosis que cursan la primera etapa de la infección por VIH tienen una evolución clínica moderada, acorde con la cantidad de linfocitos T CD4+.