Enfermedad de Whipple

El descubrimiento de la enfermedad de Whipple (EW) y su bacteria causante, Tropheryma whipplei, es el ejemplo más claro de cómo las tecnologías modernas han aumentado el conocimiento médico sobre la enfermedad. Aunque la EW fue descrita inicialmente en 1907, el primer cultivo que detectó al Tropheryma whipplei  fue realizado casi un siglo más tarde, en 2000. Este logro permitió conocer mejor la enfermedad.

Durante el siglo XX, el conocimiento de esta enfermedad crónica fue aumentado muy lentamente pero fue al comienzo del siglo XXI, con el desarrollo de dos eventos importantesla amplificación molecular del RNA ribosómico 16S (rRNA) del T. whipplei  mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y el cultivo celular de organismoque dicho conocimiento aumentó mucho más. Al principio, el organismo fue denominado Tropheryma whippelii, del griego trophi (alimento) y eriyma (barrera), debido a la observación frecuente de malabsorción. La posibilidad de aislar la bacteria y hacer cultivos seriados tuvo como resultado la identificación de la secuencia de su genoma, lo que hizo posible definir la susceptibilidad antibiótica del organismo. Posteriormente, su nombre se cambió por Tropheryma whipplei.

La EW es rara, aunque no se tienen cifras válidas de su prevalencia real. Hasta el momento, solo se han reportado unos 1000 casos. En los estudios postmortem, la frecuencia es inferior al 0,1%. Aunque aparece a cualquier edad y es de distribución mundial, el paciente típico es un hombre de raza blanca y de edad mediana. La EW se caracteriza por dos estadios una etapa prodrómica y una muy tardía, correspondiente al período de estado de la enfermedad. La primera etapa presenta síntomas variables, junto con signos inespecíficos crónicos, principalmente artralgias y artritis. El período de estado se caracteriza por pérdida de peso, diarrea, o ambos y, en ocasiones, aparecen otras manifestaciones, ya que son muchos los órganos comprometidos.

El lapso promedio entre la presentación y el período de estado es 6 años. Si un paciente ha recibido tratamiento inmunosupresor, como corticosteroides o antagonistas del factor de necrosis tumoral, la evolución clínica puede ser más rápida. Por ejemplo, se ha observado que la diarrea aparece casi enseguida de iniciado el tratamiento inmunosupresor de la artritis crónica en pacientes con EW.

Aproximadamente el 15% de los pacientes con EW no presenta signos y síntomas clásicos de la enfermedad. Por lo tanto, el diagnóstico puede sospecharse en muchas circunstancias clínicas diferentes. En realidad, la EW es el diagnóstico diferencia de un espectro amplio de enfermedades entre las que se encuentran las enfermedades reumáticas inflamatorias, la malabsorción con compromiso del intestino delgado (enfermedad celíaca, sarcoidosis y linfoma), la enfermedad de Addison, las enfermedades del tejido conectivo y enfermedad neurológicas variadas. Los signos y síntomas característicos de la EW son, en orden de frecuencia los que figuran en la siguiente tabla.

Características demográficas y clínicas de la enfermedad de Whipple

Algunos casos han sido diagnosticados en ausencia de signos clínicos, de acuerdo con el hallazgo de lesiones histológicas que se tiñen con el ácido periódico de Schiff  (PAS) en las muestras de biopsia de intestino delgado.

Por lo tanto, existen varias presentaciones de la infección por T. Whipplei:

* Lesiones histológicas en el tracto gastrointestinal asociadas a manifestaciones clínicas diversas (EW clásica)

* Endocarditis con hemocultivos negativos 

* Infección neurológica aislada.

Sin tratamiento, la EW tiene una evolución fatal. Aún bajo un tratamiento antibiótico específico se ha comprobado un 2 a 33% de recaídas, luego de un promedio de 5 años; en las recaídas, el compromiso neurológico es frecuente.

Enfermedad de Whipple clásica

El síntoma gastrointestinal más común de la EW clásica es la pérdida de peso, a menudo asociada con diarrea. En el 20 al 30% de los pacientes se comprueba sangre oculta en materia fecal proveniente de la mucosa intestinal. El dolor abdominal puede estar presente, como así la hepatoesplenomegalia y, en ocasiones, la hepatitis. La ascitis ha sido reportada en el 5% de los pacientes.

El compromiso articular ha sido observado en el 65 al 90% de los pacientes con EW clásica. El síntoma de presentación en la mayoría de los pacientes con compromiso articular es la artralgia migratoria intermitente, la artritis, o ambas. La poliartritis es más común, pero también puede presentarse como oligoartritis de las articulaciones grandes.  Menos frecuente es la poliartritis seronegativa crónica, la cual puede ser destructiva y suele confundirse con la artritis reumatoidea. En ocasiones raras, se presenta como espondiloartropatía, osteoartropatía hipertrófica e infección de la prótesis de rodilla. Pueden observarse mialgias y calambres de los músculos esqueléticos.

El compromiso neurológico se ha observado en el 6 al 63% de los pacientes. Sin embargo, dicen los autores, en una serie pequeña de autopsias, las lesiones del sistema nervioso central fueron descritas en 10 de 11 pacientes (91%). Las manifestaciones neurológicas de la EW clásica son diversas y pueden parecerse a las de cualquier otra enfermedad neurológica. Las alteraciones cognitivas son comunes y afectan al 71% de los pacientes con signos neurológicos, los que pueden llegar hasta la demencia.

Los síntomas psiquiátricos como la depresión y las alteraciones de la personalidad se observan en casi la mitad de los pacientes con compromiso neurológico. Del mismo modo, en la presentación, la mitad presenta oftalmoplejía supranuclear. Las mioclonías aparecen en la cuarta parte de los pacientes con compromiso neurológico.

El compromiso hipotalámico, manifestado por la polidipsia, la hiperfagia, las modificaciones de la libido y las alteraciones del ciclo sueño-vigilia, está presente en menos de un tercio de los pacientes con signos neurológicos. Los movimientos anormales de los músculos oculares, oculomasticatorios y oculofacioesqueléticos, y las mioritmias, son considerados patognomónicos de la EW.

El pronóstico de los pacientes con infección del sistema nervioso central es malo. Más del 25% de los pacientes muere dentro de los 4 años, y la misma proporción de pacientes queda con secuelas graves. El compromiso neurológico asintomático en la EW ha sido demostrado mediante la detección del DNA de T. Whipplei en el líquido cefalorraquídeo, por medio de la PCR. El compromiso ocular, excluyendo la oftalmoplejía, ocurre hasta en el 11% de los pacientes con EW clásica. La uveítis anterior o posterior, usualmente crónica y bilateral, es la manifestación ocular más frecuente.

El compromiso cardíaco se ha encontrado en el 17 al 55% de los pacientes con EW. Sin embargo, aclaran los autores, dos de los primeros estudios en autopsias demostraron un compromiso casi invariable del pericardio, el miocardio o el endocardio; en el 79% de los casos reportados, los macrófagos eran PAS positivos. La pericarditis ocurre en más de la mitad de los pacientes. La miocarditis es menos frecuente y a veces es la primera manifestación en forma de insuficiencia cardíaca o muerte súbita.

El compromiso pulmonar se presenta en el 30 al 40% de los pacientes y el derrame pleural, la infiltración pulmonar o las adenopatías mediastínicas granulomatosas, fueron descritas con más frecuencia en los primeros casos publicados. 

El 9% de los pacientes presenta granulomas epitelioides no caseificados y de células gigantes, más frecuentemente granulomas de los ganglios linfáticos. No es raro el compromiso de los ganglios linfáticos abdominales mientras que es infrecuente la afectación de los ganglios linfáticos periféricos. Las manifestaciones cutáneas varían. Un hallazgo habitual es la melanodermia, pero al igual que otros investigadores, los autores manifiestan haberla observada en muy raras ocasiones, debido a que la EW ha sido diagnosticada al principio de su evolución. El compromiso renal, solo descrito en ocasiones, se presenta tardíamente. Otras manifestaciones han sido descritas en pocas ocasiones; entre ellas: el hipotiroidismo, la epididimitis y la orquitis.

Endocarditis asociada con T. whipplei

T. whipplei puede estar asociado a una endocarditis con hemocultivo negativo. Hasta el momento, se han descrito 17 casos de endocarditis con hemocultivo negativo asociada con T. Whipplei, la mayoría de ellos con compromiso de las válvulas nativas en hombres con una edad promedio de 60 años. En esos casos, las artralgias y las artritis, que suelen preceder en varios años al diagnóstico de endocarditis con hemocultivo negativo, han sido las manifestaciones extracardíacas predominantes. Los signos clínicos de infección son infrecuentes. Los médicos suelen utilizar los criterios de Duke para el diagnóstico endocarditis, pero en los pacientes con endocarditis con hemocultivos negativos faltan dos de los criterios, como son la fiebre y el antecedente de valvulopatía, lo cual dificulta el diagnóstico de endocarditis asociada con T. whipplei . En la actualidad, esta manifestación ha sido confirmada por PCR del DNA del material de las válvulas cardíacas obtenido quirúrgicamente, aunque en un caso la positividad se halló en una muestra de tejido intestinal.

Manifestaciones neurológicas aisladas

Se conocen tres forma de manifestaciones neurológicas: recaída neurológica de la EW previamente tratada, compromiso neurológico en la EW clásica y, síntomas neurológicos aislados debidos a T. wyhipplei , sin evidencia histológica de compromiso intestinal. Se han descrito 32 pacientes con infección neurológica aislada, de una edad media de 46 años, 19 de los cuales tenían síntomas sistémicos, como fiebre (10 pacientes), pérdida de peso (8), dolor articular (7) y, adenopatías periféricas (2). La PCR de las muestras de tejido intestinal fueron positivas en 4 de los 32 pacientes. Los síntomas predominantes fueron el deterioro cognitivo, la oftalmoplejía, la ataxia y los trastornos de la neurona motora superior. De los 30 paciente en quienes se hizo el seguimiento, 16 (60%) mejoraron y 10 (33%) fallecieron; en 1 paciente, la enfermedad se estabilizó.

Otras presentaciones

También se han descrito casos de EW con artritis aislada, espondilodisquitis y uveítis, en ausencia de evidencia clínica o histológica de compromiso digestivo. En estos casos, el diagnóstico se hizo por PCR del líquido o tejido sinovial, muestras de punción biopsia del disco intervertebral o del humor acuoso o, mediante la microscopia electrónica y la tinción con PAS del tejido sinovial.

Portadores asintomáticos

Existe controversias sobre la prevalencia de T. Whipplei en las muestras de biopsia duodenal, saliva, heces y sangre de personas sanas. Algunos estudios con PCR detectaron el organismo en personas sin signos de EW. La PCR también detectó el DNA de T. whipplei  en pacientes con otros trastornos diferentes de la EW. Sin embargo, los autores manifiestan no haber experimentado esta situación en su laboratorio ni en el de la Universidad de Stanford. Entre los pacientes sin EW, los autores detectaron T. Whipplei usando PCR en DNA aislado de saliva, en 4 de 620 pacientes (0,6%) y en las heces de 2 de 133 pacientes (1,5%).  

El organismo

El organismo T. Whipplei está presente en el ambiente, aunque se desconoce su origen y transmisión. Mediante la PCR se ha demostrado que el DNA de T. whippplei se halla en las aguas servidas y productos de deshecho como así en las heces humanas. Por otra parte, hay informes sobre la asociación de EW con infección por Giardia lamblia. Dado que este protozo