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07 FEB 07 | Artículo de revisión
Enfermedad de Whipple
El descubrimiento de la enfermedad de Whipple y su bacteria causante, Tropheryma whipplei, es el ejemplo más claro de cómo las tecnologías modernas han aumentado el conocimiento médico sobre la enfermedad.

Florence Fenollar, Xavier Puéchal, Didier Raoult
Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
Whipple’s Disease. N Engl J Med 356;1. Enero 4, 2007
 
ÍNDICE 
Desarrollo
Referencias
Desarrollo

El descubrimiento de la enfermedad de Whipple (EW) y su bacteria causante, Tropheryma whipplei, es el ejemplo más claro de cómo las tecnologías modernas han aumentado el conocimiento médico sobre la enfermedad. Aunque la EW fue descrita inicialmente en 1907, el primer cultivo que detectó al Tropheryma whipplei  fue realizado casi un siglo más tarde, en 2000. Este logro permitió conocer mejor la enfermedad.

Durante el siglo XX, el conocimiento de esta enfermedad crónica fue aumentado muy lentamente pero fue al comienzo del siglo XXI, con el desarrollo de dos eventos importantesla amplificación molecular del RNA ribosómico 16S (rRNA) del T. whipplei  mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y el cultivo celular de organismoque dicho conocimiento aumentó mucho más. Al principio, el organismo fue denominado Tropheryma whippelii, del griego trophi (alimento) y eriyma (barrera), debido a la observación frecuente de malabsorción. La posibilidad de aislar la bacteria y hacer cultivos seriados tuvo como resultado la identificación de la secuencia de su genoma, lo que hizo posible definir la susceptibilidad antibiótica del organismo. Posteriormente, su nombre se cambió por Tropheryma whipplei.

La EW es rara, aunque no se tienen cifras válidas de su prevalencia real. Hasta el momento, solo se han reportado unos 1000 casos. En los estudios postmortem, la frecuencia es inferior al 0,1%. Aunque aparece a cualquier edad y es de distribución mundial, el paciente típico es un hombre de raza blanca y de edad mediana. La EW se caracteriza por dos estadios una etapa prodrómica y una muy tardía, correspondiente al período de estado de la enfermedad. La primera etapa presenta síntomas variables, junto con signos inespecíficos crónicos, principalmente artralgias y artritis. El período de estado se caracteriza por pérdida de peso, diarrea, o ambos y, en ocasiones, aparecen otras manifestaciones, ya que son muchos los órganos comprometidos.

El lapso promedio entre la presentación y el período de estado es 6 años. Si un paciente ha recibido tratamiento inmunosupresor, como corticosteroides o antagonistas del factor de necrosis tumoral, la evolución clínica puede ser más rápida. Por ejemplo, se ha observado que la diarrea aparece casi enseguida de iniciado el tratamiento inmunosupresor de la artritis crónica en pacientes con EW.

Aproximadamente el 15% de los pacientes con EW no presenta signos y síntomas clásicos de la enfermedad. Por lo tanto, el diagnóstico puede sospecharse en muchas circunstancias clínicas diferentes. En realidad, la EW es el diagnóstico diferencia de un espectro amplio de enfermedades entre las que se encuentran las enfermedades reumáticas inflamatorias, la malabsorción con compromiso del intestino delgado (enfermedad celíaca, sarcoidosis y linfoma), la enfermedad de Addison, las enfermedades del tejido conectivo y enfermedad neurológicas variadas. Los signos y síntomas característicos de la EW son, en orden de frecuencia los que figuran en la siguiente tabla.

Características demográficas y clínicas de la enfermedad de Whipple



Algunos casos han sido diagnosticados en ausencia de signos clínicos, de acuerdo con el hallazgo de lesiones histológicas que se tiñen con el ácido periódico de Schiff  (PAS) en las muestras de biopsia de intestino delgado.

Por lo tanto, existen varias presentaciones de la infección por T. Whipplei:

* Lesiones histológicas en el tracto gastrointestinal asociadas a manifestaciones clínicas diversas (EW clásica)

* Endocarditis con hemocultivos negativos 

* Infección neurológica aislada.

Sin tratamiento, la EW tiene una evolución fatal. Aún bajo un tratamiento antibiótico específico se ha comprobado un 2 a 33% de recaídas, luego de un promedio de 5 años; en las recaídas, el compromiso neurológico es frecuente.

Enfermedad de Whipple clásica

El síntoma gastrointestinal más común de la EW clásica es la pérdida de peso, a menudo asociada con diarrea. En el 20 al 30% de los pacientes se comprueba sangre oculta en materia fecal proveniente de la mucosa intestinal. El dolor abdominal puede estar presente, como así la hepatoesplenomegalia y, en ocasiones, la hepatitis. La ascitis ha sido reportada en el 5% de los pacientes.

El compromiso articular ha sido observado en el 65 al 90% de los pacientes con EW clásica. El síntoma de presentación en la mayoría de los pacientes con compromiso articular es la artralgia migratoria intermitente, la artritis, o ambas. La poliartritis es más común, pero también puede presentarse como oligoartritis de las articulaciones grandes.  Menos frecuente es la poliartritis seronegativa crónica, la cual puede ser destructiva y suele confundirse con la artritis reumatoidea. En ocasiones raras, se presenta como espondiloartropatía, osteoartropatía hipertrófica e infección de la prótesis de rodilla. Pueden observarse mialgias y calambres de los músculos esqueléticos.

El compromiso neurológico se ha observado en el 6 al 63% de los pacientes. Sin embargo, dicen los autores, en una serie pequeña de autopsias, las lesiones del sistema nervioso central fueron descritas en 10 de 11 pacientes (91%). Las manifestaciones neurológicas de la EW clásica son diversas y pueden parecerse a las de cualquier otra enfermedad neurológica. Las alteraciones cognitivas son comunes y afectan al 71% de los pacientes con signos neurológicos, los que pueden llegar hasta la demencia.

Los síntomas psiquiátricos como la depresión y las alteraciones de la personalidad se observan en casi la mitad de los pacientes con compromiso neurológico. Del mismo modo, en la presentación, la mitad presenta oftalmoplejía supranuclear. Las mioclonías aparecen en la cuarta parte de los pacientes con compromiso neurológico.

El compromiso hipotalámico, manifestado por la polidipsia, la hiperfagia, las modificaciones de la libido y las alteraciones del ciclo sueño-vigilia, está presente en menos de un tercio de los pacientes con signos neurológicos. Los movimientos anormales de los músculos oculares, oculomasticatorios y oculofacioesqueléticos, y las mioritmias, son considerados patognomónicos de la EW.


El pronóstico de los pacientes con infección del sistema nervioso central es malo. Más del 25% de los pacientes muere dentro de los 4 años, y la misma proporción de pacientes queda con secuelas graves. El compromiso neurológico asintomático en la EW ha sido demostrado mediante la detección del DNA de T. Whipplei en el líquido cefalorraquídeo, por medio de la PCR. El compromiso ocular, excluyendo la oftalmoplejía, ocurre hasta en el 11% de los pacientes con EW clásica. La uveítis anterior o posterior, usualmente crónica y bilateral, es la manifestación ocular más frecuente.

El compromiso cardíaco se ha encontrado en el 17 al 55% de los pacientes con EW. Sin embargo, aclaran los autores, dos de los primeros estudios en autopsias demostraron un compromiso casi invariable del pericardio, el miocardio o el endocardio; en el 79% de los casos reportados, los macrófagos eran PAS positivos. La pericarditis ocurre en más de la mitad de los pacientes. La miocarditis es menos frecuente y a veces es la primera manifestación en forma de insuficiencia cardíaca o muerte súbita.

El compromiso pulmonar se presenta en el 30 al 40% de los pacientes y el derrame pleural, la infiltración pulmonar o las adenopatías mediastínicas granulomatosas, fueron descritas con más frecuencia en los primeros casos publicados. 

El 9% de los pacientes presenta granulomas epitelioides no caseificados y de células gigantes, más frecuentemente granulomas de los ganglios linfáticos. No es raro el compromiso de los ganglios linfáticos abdominales mientras que es infrecuente la afectación de los ganglios linfáticos periféricos. Las manifestaciones cutáneas varían. Un hallazgo habitual es la melanodermia, pero al igual que otros investigadores, los autores manifiestan haberla observada en muy raras ocasiones, debido a que la EW ha sido diagnosticada al principio de su evolución. El compromiso renal, solo descrito en ocasiones, se presenta tardíamente. Otras manifestaciones han sido descritas en pocas ocasiones; entre ellas: el hipotiroidismo, la epididimitis y la orquitis.

Endocarditis asociada con T. whipplei

T. whipplei puede estar asociado a una endocarditis con hemocultivo negativo. Hasta el momento, se han descrito 17 casos de endocarditis con hemocultivo negativo asociada con T. Whipplei, la mayoría de ellos con compromiso de las válvulas nativas en hombres con una edad promedio de 60 años. En esos casos, las artralgias y las artritis, que suelen preceder en varios años al diagnóstico de endocarditis con hemocultivo negativo, han sido las manifestaciones extracardíacas predominantes. Los signos clínicos de infección son infrecuentes. Los médicos suelen utilizar los criterios de Duke para el diagnóstico endocarditis, pero en los pacientes con endocarditis con hemocultivos negativos faltan dos de los criterios, como son la fiebre y el antecedente de valvulopatía, lo cual dificulta el diagnóstico de endocarditis asociada con T. whipplei . En la actualidad, esta manifestación ha sido confirmada por PCR del DNA del material de las válvulas cardíacas obtenido quirúrgicamente, aunque en un caso la positividad se halló en una muestra de tejido intestinal.

Manifestaciones neurológicas aisladas

Se conocen tres forma de manifestaciones neurológicas: recaída neurológica de la EW previamente tratada, compromiso neurológico en la EW clásica y, síntomas neurológicos aislados debidos a T. wyhipplei , sin evidencia histológica de compromiso intestinal. Se han descrito 32 pacientes con infección neurológica aislada, de una edad media de 46 años, 19 de los cuales tenían síntomas sistémicos, como fiebre (10 pacientes), pérdida de peso (8), dolor articular (7) y, adenopatías periféricas (2). La PCR de las muestras de tejido intestinal fueron positivas en 4 de los 32 pacientes. Los síntomas predominantes fueron el deterioro cognitivo, la oftalmoplejía, la ataxia y los trastornos de la neurona motora superior. De los 30 paciente en quienes se hizo el seguimiento, 16 (60%) mejoraron y 10 (33%) fallecieron; en 1 paciente, la enfermedad se estabilizó.

Otras presentaciones

También se han descrito casos de EW con artritis aislada, espondilodisquitis y uveítis, en ausencia de evidencia clínica o histológica de compromiso digestivo. En estos casos, el diagnóstico se hizo por PCR del líquido o tejido sinovial, muestras de punción biopsia del disco intervertebral o del humor acuoso o, mediante la microscopia electrónica y la tinción con PAS del tejido sinovial.

Portadores asintomáticos

Existe controversias sobre la prevalencia de T. Whipplei en las muestras de biopsia duodenal, saliva, heces y sangre de personas sanas. Algunos estudios con PCR detectaron el organismo en personas sin signos de EW. La PCR también detectó el DNA de T. whipplei  en pacientes con otros trastornos diferentes de la EW. Sin embargo, los autores manifiestan no haber experimentado esta situación en su laboratorio ni en el de la Universidad de Stanford. Entre los pacientes sin EW, los autores detectaron T. Whipplei usando PCR en DNA aislado de saliva, en 4 de 620 pacientes (0,6%) y en las heces de 2 de 133 pacientes (1,5%).  

El organismo

El organismo T. Whipplei está presente en el ambiente, aunque se desconoce su origen y transmisión. Mediante la PCR se ha demostrado que el DNA de T. whippplei se halla en las aguas servidas y productos de deshecho como así en las heces humanas. Por otra parte, hay informes sobre la asociación de EW con infección por Giardia lamblia. Dado que este protozoario está presente en el ambiente, es posible que ambos microorganismos ocupen el mismo nicho ecológico. Se ha sugerido que el T. whipplei podría adquirirse por transmisión fecal oral.

Se ha podido secuenciar el genoma completo en dos cepas de la bacteria. T. whipplei posee un cromosoma circular muy pequeño (menos de 1 megabase), como tienen otras bacterias intracelulares. Los organismos con estrategias de adaptación en las que interviene la dependencia del huésped generalmente se asocian con una reducción del genoma, y la anotación del genoma del T. whipplei ha revelado que se han perdido o deteriorado las vías para la biosíntesis de 16 aminoácidos, lo que revela un requerimiento de nutrientes externos. Se ha detectado la recombinación de regiones de codificación para proteínas de superficie, posiblemente asociada a la producción de muchas proteínas de membrana diferentes, las cuales permitirían que la bacteria pueda evadir la inmunidad del huésped.

T. whipplei  ha sido aislado en el cultivo de células de mamíferos. Con este método, se han detectado 18 aislamientos nuevos en diversos tejidos corporales. De acuerdo al análisis genómico, es posible el cultivo de T. whipplei sin células de mamíferos, simplemente agregando al medio de cultivo los aminoácidos faltantes. Usando este método, recientemente los autores han aislado y establecido dos cepas de T. whipplei en el líquido cefalorraquídeo, 2 en sangre, 1 en el líquido sinovial, 1 en un ganglio linfático, 1 en una válvula cardíaca, 1 en músculo esquelético y 1 en heces. 

Fisiopatología de la enfermedad de Whipple

Un concepto relacionado con la patogenia de la EW es que en cualquier población hay muchos individuos expuestos a T. whipplei y que la enfermedad puede luego desarrollarse en algunas de esas personas, presumiblemente en las que tienen factores inmunológicos predisponentes no definidos. Se puede sospechar la existencia de factores de riesgo genético por la predominancia de hombres y la mayor frecuencia del antígeno HLA.B27 en las personas que desarrollan la enfermedad. Sin embargo, dicen los autores, no se ha demostrado una asociación causal con ningún factor genético específico, mientras que algunos estudios la descartan. La infiltración masiva de los tejidos infectados por macrófagos, determinada mediante microscopia tipifica la EW. Luego del tratamiento, la bacteria desaparece, pero los macrófagos persisten. T. whipplei se multiplica en los macrófagos pero no en los monocitos de los sujetos sanos. Por el contrario, en los pacientes con EW, T. whipplei se multiplica tanto en los monocitos como en los macrófagos. La replicación de T. whipplei en los macrófagos se asocia con la apoptosis de las células del huésped, lo cual es muy importante para la diseminación bacteriana y también se correlaciona con la expresión y liberación de la interleucina-16. La interleucina-16 de los anticuerpos neutralizantes inhibe el crecimiento de T. whipplei en los macrófagos. Los niveles de interleucina-16 sérica y los marcadores de apoptosis se correlacionan con la actividad de la EW, disminuyendo a niveles normales luego del tratamiento eficaz.

En la EW  no intervienen respuestas humorales. Varios estudios han demostrado una función defectuosa de los macrófagos en los pacientes con EW. Aunque los macrófagos de los pacientes afectados fagocitan normalmente a la bacteria, no son capaces de degradar con eficacia sus antígenos, lo que en los estudios experimentales se ha atribuido a la producción inadecuada de interleucina-12, con la consiguiente disminución de la producción de interferón  por las células T y la activación de los macrófagos deficientes. Una disminución de la producción interleucina-12 podría evitar el desarrollo de una respuesta inmunológica eficaz de las células T helper tipo 1 y favorecería una respuesta mayor de las células T helper tipo 2. A favor de esta hipótesis es que el perfil de la expresión genética de los macrófagos en las lesiones intestinales de un paciente con EW clásica demostró que la codificación de los genes CCL18 y la interleucina 10 no estaban particularmente regulados en las lesiones intestinales. Un cuadro similar en genes no regulados ha sido asociado con los macrófagos 2, también conocidos como macrófagos activados alternativamente, lo que refleja una predominancia de las células T helper tipo 2 en la respuesta inmune local.

Diagnóstico clínico

Estudios en sangre

La reunión de varios hallazgos inespecíficos puede indicar el diagnóstico de EW. Como ejemplo, los autores mencionan que antes del tratamiento puede haber niveles elevados de reactantes de fase aguda, anemia, leucocitosis, trombocitosis y signos bioquímicos de malabsorción. En ocasiones, existe trombocitopenia como así eosinofilia. 

Endoscopia

El examen endoscópico de la región posbulbar del duodeno y el yeyuno en pacientes con EW clásica puede mostrar la mucosa amarilla pálida y despulida alternando con zonas erosionadas, eritematosas o friables.

Otras herramientas diagnósticas

La microscopia electrónica puede detectar la pared celular trilaminar característica de T. whipplei: Los laboratorios especializados en la detección de T. whipplei son los mejores para identificar este cuadro. Sin embargo, los autores aclaran que el examen de elección para la detección de T. whipplei es la tinción de PAS de las muestras de biopsias del intestino delgado, en las que, con el microscopio de luz, se observan inclusiones color magenta dentro de los macrófagos de la lámina propia. Como las lesiones pueden ser focales y separadas hay que hacer varias tomas de biopsia.

Dependiendo de las manifestaciones clínicas, se puede hacer la biopsia de otros tejidos y teñirlos con PAS. De todos modos, dicen, las inclusiones PAS positivas intracelulares no son específicas ya que también pueden observarse en infecciones por el complejo Mycobacterium avium. El diagnóstico diferencial lo hace la tinción de Ziehl–Neelsen, la cual es positiva en infecciones por Mycobacterium avium y no por T. whipplei. En el tejido linfático, el tracto gastrointestinal, la médula ósea, los riñones, el tejido sinovial, el hígado o los pulmones de pacientes con EW  pueden encontrarse granulomas no caseificados compuestos por células epitelioides (PAS negativas en el 40% de los casos). La tinción inmunohistoquímica de los anticuerpos contra T. whipplei ha sido utilizada para detectar al organismo en diversos tejidos, líquidos corporales como el humor acuoso y los monocitos de la sangre, ya que permite la visualización directa del bacilo. Este método brinda mayor sensibilidad y especificidad que el PAS y puede usarse retrospectivamente en las muestras ya fijadas.

En la actualidad, se han podido detectar los anticuerpos anti T. whipplei mediante la tinción autoinmunoquímica, para la cual se utiliza el suero del propio paciente (en vez de los anticuerpos desarrollados en el laboratorio). Con esta técnica, explican los autores, el organismo fue detectado en muestras de válvulas cardíacas de 5 pacientes con endocarditis con hemocultivos negativos. 

Al principio se utilizaba la PCR dirigida al gen rRNA 16S  y a las regiones intergénicas 16S-23S del gen de T. whipplei pero en la actualidad se ha desarrollado un análisis PCR en tiempo real cuantitativo dirigido a esta región intergénica que ofrece la ventaja de hacerse en un tiempo más reducido y menor riesgo de contaminación de la muestra con DNA de otros tipo. Por otra parte, también se ha desarrollado un análisis nuevo de PCR en tiempo real cuantitativa, sobre la base del análisis genómico, dirigida a las secuencias repetidas de T. whipplei, la cual tienen mayor sensibilidad que el análisis PCR primitivo, con una especificidad similar.

Cuando se detecta el producto amplificado, la identificación de T. whipplei debe ser confirmada por la identificación de la secuencia o utilizando sondas de hibridación de oligonucleótidos marcados con fluorescencia en un análisis PCR de tiempo real. Las discrepancias entre los laboratorios indican que los resultados obtenidos con métodos de PCR no estandarizados deben ser interpretados con precaución. La mayoría de los resultados PCR positivos de las personas sin EW han sido obtenidos principalmente mediante técnicas con un alto riesgo de contaminación. No obstante, no hay que desestimar un resultado positivo, ya que se ha producido la muerte de un paciente en quien una de las tres pruebas fue positiva mientras que una biopsia duodenal fue PAS negativa; el diagnóstico de EW fue descartado pero la autopsia reveló EW. Se deben hacer cultivos de T. whipplei en varias muestras aunque la técnica mencionada todavía no es de gran disponibilidad.

Para el diagnóstico de EW, los autores utilizan la tinción de PAS y la PCR. Pero, otros investigadores han propuesto como primer paso, el examen histológico del intestino delgado y hacen la PCR solo cuando no se hallan signos histológicos. La limitación principal de este método es que la especificidad de ambas técnicas no es óptima.

Tratamiento

La EW era siempre fatal antes del advenimiento de los antibióticos. Sin embargo, las recomendaciones actuales no están basadas en trabajos sobre terapéutica o susceptibilidad de T. whipplei a varios agentes antimicrobianos. Como tratamiento de primera línea siempre se ha usado la tetraciclina, pero la frecuencia de recurrencia ha sido elevada (promedio 28%). Por lo tanto, dicen los autores, el estándar actual para la antibioticoterapia son los antibióticos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica como la trimetoprima-sulfametoxazol, la cual se utiliza en dosis del 160 y 800 mg respectivamente, por vía oral, 2 veces por día, durante 1 a 2 años, usualmente precedido por la administración parenteral de 1 g de estreptomicina/día, junto con 1,2 millones de penicilina G/ por día o, 2 g/día de ceftriaxona durante 2 semanas. Sin embargo, hay informes sobre la falta de respuesta clínica con este tratamiento siendo posible también la recurrencia. Los pacientes con recurrencia neurológica de EW tienen mal pronóstico. Para el tratamiento de la enfermedad recurrente del sistema nervioso central se ha propuesto el interferón  con buena respuesta hasta 1año después. La susceptibilidad de T. whipplei a varios agentes antimicrobianos ha sido comprobada mediante cultivos celulares y estériles. Muchos antibióticos, incluyendo la doxiciclina y el sulfametoxazol son activos in vitro, pero la trimetoprima no, según surge del análisis genómico, dado que T. whipplei  carece de secuencia de codificación para la dihidrofolato reductasa, la cual actúa sobre la trimetoprima. En los cultivos celulares, las cefalosporinas (incluida la ceftriaxona) y la fluoroquinolonas no son activas. En un medio estéril, la ceftriaxona y la levofloxacina son activas. Como la acidificación vacuolar es muy importante para T. whipplei, los agentes que aumentan el pH intravacuolar (disminuyendo la viabilidad bacteriana) como la doxiciclina (200 mg/día) y la hidroxicloroquina (200mg, 3 veces/día) son activos in vitro. Sin embargo, falta establecer si esa actividad se mantiene con regularidad en los pacientes.

Basados en trabajos anteriores, los autores recomiendan el régimen de doxiciclina e hidroxicloroquina para erradicar los organismos intracelulares en pacientes con EW sin compromiso neurológico, en cuyo caso agregan dosis elevadas de sulfametoxazol o sulfadiazina. Aún no se ha establecido la duración óptima del tratamiento.

Objetivos de investigación futuras

Todavía falta establecer cuál es el reservorio de T. whipplei y sus mecanismos de transmisión, como así la importancia de los portadores asintomáticos. Es necesario hacer sistemáticamente el genotipo de T. whipplei para identificar las asociaciones en las formas clínicas, cepas diferentes y origen geográfico. Aunque la PCR es de uso frecuente en la clínica, quedan por aclarar muchas facetas y se requieren otros análisis para la detección de anticuerpos específicos.


 
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