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Melanoma | 03 SEP 07
El manejo del melanoma de cabeza y cuello
Los autores investigan primariamente el melanoma en esa ubicación, pero también revisan las terapias regionales y sistémicas disponibles para los pacientes con enfermedad avanzada.
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Autor: Schmalbach CE, Johnson TM, Bradford CR Fuente: Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo Altrudi Curr Probl Surg 2006; 43(11); 781-835

La incidencia mundial del melanoma está aumentando en proporciones de epidemia, más rápido que cualquier otro tipo de cáncer. En la actualidad constituye la 5º causa de muerte entre los hombres y la 6º entre las mujeres. El manejo del melanoma es también uno de los campos en el cáncer que más rápido está evolucionando, con investigaciones promisorias llevadas a cabo tanto a nivel molecular como clínico. En efecto, el mejor entendimiento reciente de la biología del melanoma ha provocado grandes cambios en el sistema de clasificación por estadios realizado por el American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Dada la asociación con la exposición al sol, el melanoma es considerado una enfermedad prevenible. La disminución de la incidencia y de la mortalidad depende en última instancia del paciente así como de la educación médica, prevención, diagnóstico temprano y mejoras en el tratamiento de la enfermedad avanzada. Cuando se trata un melanoma, se debe tener una especial consideración a los ubicados en la región de la cabeza y del cuello (CC), debido a la complejidad de la rica red linfática, la anatomía intrincada y la potencialidad para los tumores cutáneos así como mucosos.

La intensa exposición solar es la causa principal que lleva al melanoma. Los individuos con cabello rubio o pelirrojo, ojos verdes o azules y una piel clara, compatible con la de tipo I-III de Fitzpatrick, están propensos a la formación de ampollas por quemadura de sol y se hallan en riesgo particularmente alto. Los factores de riesgo genéticos incluyen la mutación cromosómica CDKN2A (p16), el síndrome familiar de nevus atípicos y la xerodermia pigmentosa. La inmunosupresión y los nevus melanocíticos congénitos grandes, de más de 2,0 cm de diámetro también conllevan un riesgo significativo de melanoma.

Varios subtipos histológicos de melanoma se reconocen en la región de la CC. Es importante señalar que el subtipo de melanoma por si solo no influencia generalmente el pronóstico después de la corrección por grosor del tumor y otras variables pronósticas. En general, el melanoma de extensión superficial (MES) es el tipo más común de melanoma cutáneo y el melanoma nodular (MN) es el segundo subtipo más común de la piel. El léntigo maligno (LM) representa un melanoma intraepidérmico o in situ y es considerado como precursor del melanoma léntigo maligno (MLM). Los patrones LM/MLM justifican un comentario especial porque este subtipo se caracteriza por una participación periférica asimétrica, subclínica y frecuentemente extensa de hiperplasia melanocítica atípica de la unión (HMAU). Por lo tanto, el manejo con márgenes amplios adecuados puede ser un desafío tanto desde el punto de vista funcional como cosmético.

El melanoma desmoplásico y el melanoma desmoplásico-neurotrópico son localmente agresivos, variantes altamente infiltrativas de melanoma con propensión por comprometer los nervios craneales y la base del cráneo. El melanoma mucoso es reconocido como un subtipo raro, distinto y separado de su contraparte cutánea. Menos del 2% de los casos de melanoma son mucosos en su origen; no obstante, 50% de esos casos se originan en la región de CC, haciendo de ella la ubicación más común. Por último, 3% al 8% de los pacientes con melanoma se presentan inicialmente con un sitio primario desconocido.

El cambio en el color, tamaño o forma de una lesión representa el signo más temprano para el melanoma. El síntoma más temprano es el prurito persistente. El sangrado, ulceración y dolor, representan signos tardíos y síntomas relacionados con enfermedad avanzada. Todos los pacientes que presentan una lesión sospechosa justifican una evaluación de la piel de todo el cuerpo y de las cuencas linfáticas por un médico bien versado en cánceres cutáneos. Este examen completo es importante, porque hasta el 8% de los pacientes recién diagnosticados tienen melanomas cutáneos múltiples.

La American Cancer Society ha publicado el ABCD de la lista de control para los signos de alerta del melanoma: asimetría (A) en la apariencia de la lesión; irregularidades de los bordes (B) tal como crenado, pobre delimitación o márgenes de enfermedad definidos; variación del color (C) dentro de la lesión y diámetro (D) mayor de 6 mm. Es importante considerar que el subconjunto de cánceres tales como los melanomas nodular, amelanótico y desmoplásico carecen de las características ABCD. Por esa razón,  cualquier lesión pigmentada que cumpla cualquiera de los criterios ABCD, haya sufrido cambios o parezca diferente de los restantes nevus que la rodean en el cuerpo, requiere de una evaluación histológica. La biopsia de un melanoma potencial es un proceso en 2 etapas. La primera etapa supone una biopsia por resección con margen estrecho para obtener tanto el diagnóstico histológico como información pronóstica. Los resultados de la biopsia de esta primera etapa sirven luego de guía para la segunda etapa, que supone la resección local amplia (RLA) usando un margen de 0,5 a 2 cm de tejido circundante normal, con o sin mapeo y biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC).

La mayoría de los pacientes con melanoma se presentan con una enfermedad localizada, están asintomáticos y no tienen hallazgos clínicos sugestivos de diseminación local o a distancia. El fundamento para la evaluación de los pacientes que se presentan con enfermedad localizada en etapa I descansa en una completa historia clínica y examen físico. Para los pacientes en etapas II y III que no tienen evidencia clínica de enfermedad regional (N0 en cuello), la radiografía de tórax (RxT) y la investigación de la láctico-dehidrogenasa (LDH) son consideradas opcionales bajo las guías de la Nacional Comprehensive Cancer Network (NCCC). Todos los pacientes en etapa III con sospecha clínica o radiológica de compromiso de los ganglios linfáticos cervicales requieren una aspiración con aguja fina del ganglio agrandado, RxT y determinación  de LDH. La historia del paciente y el examen físico dictan si se requerirán estudios por imágenes adicionales para evaluar sitios distantes específicos. Los pacientes con etapa IV conocida de melanoma diseminado requieren una evaluación completa en búsqueda de metástasis sistémicas.

Para obtener un mejor conocimiento de la historia natural y de la conducta del melanoma cutáneo, la AJCC Melanoma Task Force condujo un estudio multi-institucional involucrando 17.600 pacientes. Esta investigación es el análisis más grande en su tipo.

En 2002, los resultados de este estudio señero fueron usados para revisar el sistema de estadificación del melanoma cutáneo del AJCC. Los objetivos en la modificación de dicho sistema fueron: 1) desarrollar categorías basadas en los marcadores pronósticos independientes más importantes para el melanoma y 2) brindar a los médicos un sistema de clasificación conveniente que refleje verdaderamente la práctica clínica.

El sistema de estadificación del AJCC de 2002 para el melanoma cutáneo sigue estando basado en el sistema tradicional de clasificación Tumor-Ganglio (Node)-Metástasis (TNM), con los estadios I y II representando enfermedad localizada, estadio III enfermedad regional en donde el melanoma se ha diseminado para drenar en las cuencas ganglionares linfáticas y estadio IV reservado para la enfermedad metastásica a distancia, más comúnmente a los pulmones y al hígado. La clasificación T es definida actualmente por el grosor del tumor medido en puntos de corte de número entero (1,0; 2,0 y 4,0) y ulceración. De hecho, la ulceración de las lesiones primarias anuncia un pronóstico pobre y eleva el estadio del paciente. El nivel histológico de invasión de Clark es sólo aplicable en la actualidad en la estadificación de lesiones delgadas (≤ 1) T1. Tres factores pronósticos estadísticamente significativos fueron identificados para la clasificación N: número de ganglios linfáticos metastáticos, carga del tumor según lo representado por enfermedad microscópica versus macroscópica y ulceración del tumor primario. El tamaño en bruto del ganglio linfático no fue pronóstico y desde entonces ha salido de la clasificación N. No obstante, las metástasis satélite rodeando la lesión primaria y las metástasis en tránsito entre la lesión primaria y la cuenca de drenaje ganglionar fueron identificadas como marcadores de pronóstico importantes. Dichos pacientes son clasificados ahora como estadio III de enfermedad regional, a pesar del estado ganglionar. Por último, la clasificación M es definida por el sitio anatómico de la metástasis a distancia y el nivel elevado de LDH.

El estándar de cuidado para el tratamiento del melanoma primario sigue siendo la resección quirúrgica completa. Las guías actuales para los márgenes quirúrgicos son: 0,5 cm para el melanoma in situ; 1 cm para lesiones de menos de 1,0 mm de grosor; 1,0 a 2,0 cm para lesiones de 1,0 a 2,0 mm de grosor y más de 2,0 cm para las lesiones de más de 2,0 mm de espesor. Es importante conocer que estas recomendaciones sirven sólo como una guía. Cada caso de melanoma debe ser individualizado.

Los sitios más comunes para las metástasis de los melanomas cutáneos de CC son las cuencas ganglionares linfáticas cervical y parotídea. La disección linfática ganglionar terapéutica (DLGT) es aceptada universalmente como en tratamiento de elección para la enfermedad regional. Históricamente, uno de los debates más controversiales en el melanoma se refirió al tratamiento de las cuencas ganglionares regionales en ausencia de metástasis clínicas (tratamiento profiláctico para el cuello N0). El estado ganglionar es reconocido actualmente como el factor pronóstico individual más importante para los pacientes con melanoma. Sin embargo, prospectivamente, los ensayos randomizados han fracasado en demostrar un beneficio en la sobrevida global para los pacientes sometidos a disección linfática ganglionar electiva (DLGE). Por lo tanto, la DLGE no es más recomendada en el tratamiento de rutina del melanoma.

En cambio, el procedimiento ha sido reemplazado por la BGLC.

Esta técnica es mínimamente invasiva, costo-efectiva y un medio eficiente de investigación para metástasis regionales. Su realización identifica el 10% al 20% de los individuos que portan enfermedad ganglionar microscópica oculta, los que luego se benefician con la DLGT y la terapia adyuvante. Al mismo tiempo, evita al 80% restante de individuos sin enfermedad oculta el costo y la morbilidad asociadas con la disección del cuello. La BGLC es la mejor modalidad de estadificación para la enfermedad regional, con la sensibilidad y especificidad más altas que cualquier otra modalidad actualmente disponible. Entre los centros mayores de melanoma a lo largo de los Estados Unidos, esto es aceptado actualmente como el estándar de cuidado.

La BGLC es un esfuerzo de equipo, involucrando cirujanos experimentados, plantel de medicina nuclear y patólogos. La técnica usa una combinación de linfoescintigrafía, coloide radioactivo y tintura azul isosulfan para identificar el primer escalón del drenaje de los ganglios linfáticos, que tiene la probabilidad más alta de alojar enfermedad oculta. El análisis histológico de las GLCs es más minucioso y completo en comparación con la evaluación tradicional de la pieza de la linfadenectomía completa, porque la técnica brinda al patólogo un número limitado de ganglios para una evaluación concienzuda.

Las metástasis linfáticas ocultas de un melanoma cutáneo pueden ser difíciles de detectar, con células tumorales ocupando menos del 2% de todo el volumen del ganglio linfático. Por lo tanto, requiere de un análisis patológico riguroso incluyendo secciones seriales, estudio inmunohistoquímico especial (S-100 y Melan-A) e interpretación por un patólogo experimentado.

Aunque la BGLC tiene un rol definido en la evaluación del melanoma cutáneo del tronco y de las extremidades, varias cuestiones han sido propuestas en relación con su aplicación a la región de CC. Los autores de esta monografía han demostrado previamente que la complejidad de la anatomía de la región de CC no descarta el uso de la BGLC para la estadificación del melanoma cutáneo. Las tasas reportadas de 17,5% de GLC positivo y 4,5% de falsos negativos reflejan los resultados alcanzados en otros sitios anatómicos tales como el tronco y las extremidades. El procedimiento fue realizado tanto en la cuenca ganglionar cervical como en la parotídea con similar seguridad y certeza como en otros sitios no de CC. Específicamente, no se reportaron injurias sobre el nervio facial.

Un análisis multivariado reciente involucrando pacientes con estadios I y II de melanoma, efectuado por Greshenwald y colaboradores halló que el estatus patológico (positivo o negativo para metástasis) del GLC era el factor pronóstico más importante tanto para la recidiva como para la sobrevida global. Este beneficio en la sobrevida fue tan convincente que el AJCC ha incorporado ahora la BGLC en el sistema revisado de estadificación para el melanoma cutáneo. El impacto que la BGLC transmite a la sobrevida global queda por ser determinado.

La respuesta, con un poco de suerte, será brindada por los estudios multi-institucionales Sunbelt Melanoma Trial y Multi-Institucional Selective Lymphadenectomy Trial-I.

El melanoma ha sido tradicionalmente clasificado como un tumor radiorresistente. Aunque la radiación adyuvante no ha mostrado que tenga impacto en la sobrevida, investigadores del M.D.
Anderson Cancer Center han completado la fase II de un ensayo clínico apoyando la eficacia de un tratamiento de gran dosis, hipofraccionada de radiación como adyuvante de la cirugía para los pacientes con melanoma cutáneo de CC con alto riesgo de recidiva locorregional. En raras ocasiones, la radiación primaria puede ser usada para tratar extensos LM/MLM en un paciente anciano que no es considerado candidato para la cirugía o si la lesión es tan extensa que la resección quirúrgica podría dejar al enfermo funcional y socialmente mutilado. La terapia radiante puede también ser administrada como un tratamiento paliativo.

De manera similar, el melanoma es relativamente quimiorresistente. La dacarbazina (DTIC) sigue siendo el único agente quimioterápico aprobado para el tratamiento del estadio IV avanzado de melanoma. El rol principal para la quimioterapia sigue siendo como tratamiento paliativo.

Aunque numerosos ensayos clínicos continúan investigando varias combinaciones de inmunoterapia, terapia genética y vacunas, las altas dosis de interferón-α2b (IFN--α2b) siguen siendo el único tratamiento adyuvante aprobado por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para el melanoma en estadio III.

El IFN--α2b es reservado para pacientes con alto riesgo de recidiva tumoral, incluyendo individuos con metástasis en ganglios linfáticos regionales o un tumor primario con espesor de más de 4 mm.

El objetivo primario del seguimiento alejado del melanoma es la detección temprana de la recidiva tumoral locorregional, la identificación temprana de un segundo tumor primario (incluyendo melanoma así como otros cánceres de piel), continuar con la educación del paciente y el apoyo psicológico. Cada visita durante el seguimiento debería incluir una investigación sobre nuevas lesiones de piel o cambio en las preexistentes, una revisión de los sistemas relacionados con las metástasis distantes y un examen completo de la piel y mucosa, poniendo especial atención al sitio original del melanoma y a las cuencas ganglionares asociadas.

Avances significativos en el campo de la investigación del melanoma han sido alcanzados en años recientes. Esfuerzos intensos en las áreas de vacunación para el melanoma, terapia genética, inmunoimpresión HLA y perfil genético en el genoma, así como la proteómica, probablemente jugarán un papel importante en los esfuerzos futuros de investigación. La clave para impactar en las tasas de sobrevida en el melanoma yace al final en estudios bien organizados, multi-institucionales, que enrolen pacientes que sean estatificados con precisión y, por lo tanto, compartan un pronóstico similar.

Síntesis y traducción objetiva: Dr. Rodolfo D. Altrudi

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