Antimetabolitos análogos de las purinas en la enfermedad inflamatoria intestinal

Los antimetabolitos, análogos de las purinas, azatioprina (AZA) y 6-mercaptopurina (6MP) son los inmunosupresores más ampliamente utilizados en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales. El metabolismo de estos agentes está descripto en la Figura 1.
El 88% de la azatioprina es convertida a 6-mercaptopurina. La dosis usual de 6- mercaptopurina es 1 a 1, 5 mg por kg/peso que corresponde a una dosis de 2 a 2, 5 mg/kg de peso de azatioprina Una característica de este agente es el largo tiempo para el comienzo de su acción, que puede demorar aproximadamente de 3 a 4 meses.

Figura 1: Metabolismo de las tiopurinas. La azatioprina oral (AZA) es rápidamente convertida a 6-mercaptopurina (6-MP) por un proceso no-enzimático. Las transformaciones iniciales de la 6-MP ocurren por competencia catabólica (XO, xantina oxidasa) produciendo ácido 6-tiourico, TPMT (tiopurin-metil-transferasa) y anabólica mediante vías enzimáticas (HPRT, hipoxantina fosforribosil-transferasa). Se produce 6 tioinosina-monofosfato que puede ser transformada ya sea en 6- tioguanina nucleótidos (6-TGN) por la vía enzimática inosina-monofosfato dehidrogenasa (IMPDH) o metilada a 6- metilmercaptopurina ribonucleotido (6- MMPR). Las transformaciones iniciales de 6-tioguanina (6- TG) ocurren por dos vías metabólicas competitivas.
La vía anabólica convierte 6-TG directamente a 6- TGN. La vía competitiva catabólica (TPMT) produce concentraciones mínimas de nucleótidos metilados de tioguanina (MTG).

Estudios clínicos

La eficacia de estos agentes en la remisión de la enfermedad de Crohn fue investigada en dos metaanálisis. El último de ellos, realizado en el año 2002, incluyó 8 estudios controlados. Los principales resultados fueron el hallazgo de una respuesta positiva (versus placebo) para AZA/6MP OR 2, 36 (IC 95% 1, 57-3, 53), que incrementó a 2, 51 (IC 95% 1, 63-3, 88) en tratamientos de al menos 17 semanas. Se observaron efectos colaterales (alergia, leucopenia, pancreatitis y náuseas), en uno de cada catorce pacientes tratados. El anterior metaanálisis realizado en 1995, incluyó 377 pacientes de 9 estudios controlados con AZA/6-MP. Este metaanálisis también mostró eficacia en la inducción y el mantenimiento de la remisión y en un menor empleo de corticoides.

Recientemente se publicaron dos estudios que evaluaron el uso de los antimetabolitos en el mantenimiento de la remisión. Uno de ellos estudió la mercaptopurina en la prevención de la recidiva posquirúrgica determinada por endoscopía, comparando 6-mercaptopurina, mesalazina y placebo, observándose recidiva en el 43%, 63% y 64%, respectivamente. Los autores concluyeron que la 6-mercaptopurina en esa dosis fue más efectiva que el placebo en la prevención de la recidiva endoscópica y clínica a dos años (p < 0, 05). Este estudio, sin embargo, recibió varias objeciones sobre la metodología. Además, una publicación de la misma época no mostró diferencias en la recidi