Rasagilina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Propiedades farmacodinámicas

La rasagilina es un nuevo inhibidor de la enzima monoaminooxidasa B (MAO-B), potente e irreversible y con propiedades neuroprotectoras.

Efecto sobre el metabolismo monoaminérgico

La rasagilina inhibe irreversiblemente a la MAO-B ubicada en plaquetas, tejido cerebral y hepático de diferentes especies. En estudios in vitro efectuados en tejido cerebral humano se demostró que la droga tiene selectividad por el tipo B de la enzima mencionada y que la potencia de inhibición es similar en comparación con la selegilina. No obstante, en estudios in vivo efectuados en modelos animales, la rasagilina resultó más potente para inhibir a la MAO-B cerebral o hepática en comparación con la selegilina al ser administrada en forma aguda y crónica. La inhibición continua de la actividad de la enzima cerebral luego de 13 días de la administración de la última dosis reflejó la naturaleza irreversible de su acción. En modelos animales ex vivo también se detectó la acción inhibitoria de la actividad de las enzimas MAO-A y, principalmente, MAO-B tras la administración por vía oral de su metabolito, 1-R-aminoindano.   

En individuos sanos se halló que la rasagilina inhibe la actividad de MAO-B plaquetaria luego de una hora de administrar dosis únicas de 1 mg a 20 mg. En pacientes con enfermedad de Parkinson se verificó la inhibición completa de esta actividad luego de recibir dosis de 0.5 mg diarios por vía oral durante una semana. En voluntarios sanos, este efecto persistió durante 10 a 14 días tras administrar dosis múltiples de la droga. En estudios experimentales efectuados en modelos animales se detectó, mediante la técnica de microdiálisis, que la aplicación de rasagilina por vía subcutánea aumentaba la liberación estriatal de dopamina.

Actividad antiparkinsoniana y sobre la recuperación motora

Estas acciones se verificaron en modelos animales de enfermedad de Parkinson. Se demostró que la droga es útil para tratar la neurotoxicidad inducida por N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). La administración subcutánea de 10 mg diarios de rasagilina durante 4 días produjo una atenuación significativa de las manifestaciones conductuales, bioquímicas e histológicas producidas por la MPTP, con una potencia 5 veces mayor en comparación con la selegilina. En otro estudio se halló que la administración de rasagilina por vía oral durante 6 semanas resultaba en la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra lesionadas mediante la administración de 6-hidroxidopamina. Por último, en modelos animales de disfunción dopaminérgica la droga provocó la recuperación motora, que incluyó la prevención de la catalepsia inducida por halopidol, entre otras acciones.

Actividad neuroprotectora

En numerosos estudios se demostró que la rasagilina tiene propiedades neuroprotectoras que no serían totalmente atribuibles a la inhibición de la MAO-B. Se observó que previene la neurotoxicidad en cultivos de células de hipocampo y la apoptosis inducida por peroxinitrito. También aumenta la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas. Su metabolito, 1-R-aminoindano, no inhibe las propiedades neuroprotectoras de la droga, a diferencia de lo que sucede con la selegilina y sus metabolitos neurotóxicos. De hecho, 1-R-aminoindano también tendría efectos neuroprotectores. 

Propiedades farmacocinéticas

Los datos acerca de la farmacocinética de la rasagilina son limitados. Se informó que la droga tendría un perfil farmacocinético lineal en el rango de dosis de 0.5 a 2 mg/día al ser administrada por vía oral. Como resultado de su metabolismo se produce el 1-R-aminoindano, que tiene algunas acciones farmacológicas similares a la rasagilina. No obstante, los valores de concentración plasmática máxima y el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde las 0 hasta las 4 horas a partir de la última dosis para el metabolito resultaron más bajos en comparación con la rasagilina. No se detectó la producción de anfetaminas o metanfetaminas luego del metabolismo, a diferencia de lo observado para la selegilina.

Eficacia terapéutica

La eficacia de la droga se evaluó en 3 estudios efectuados en pacientes con enfermedad de Parkinson moderada a avanzada. En el estudio TVP-1012 in Early Monotherapy for Parkinson Disease Outpatients (TEMPO) se comparó el tratamiento con rasagilina frente a la administración de placebo durante las fases tempranas de la enfermedad. En los estudios Parkinson’s Rasagiline: Efficacy and Safety in the Treatment of ‘Off’ (PRESTO) y Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once-daily (LARGO) también se comparó la administración de rasagilina frente al placebo. Además, se evaluó la eficacia de la administración de la droga como complemento del tratamiento en pacientes con fluctuaciones motoras debidas a la terapia con levodopa.

Para evaluar la mejoría sintomática se aplicaron las siguientes escalas: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), Clinical Global Impression (CGI) y Parkinson Disease Quality of Life (PDQUALIF). Además, se evaluó la cantidad de periodos off diarios y el tiempo desde el inicio del estudio hasta el comienzo de la terapia dopaminérgica. 

La monoterapia en estadios tempranos de la enfermedad

En el estudio TEMPO se administraron 1 mg o 2 mg diarios de rasagilina o placebo durante 26 semanas. Luego, los pacientes que recibían placebo comenzaron el tratamiento con 2 mg/día de rasagilina, mientras que los demás siguieron con el mismo esquema. Sólo se permitió la administración