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Nitazoxanida para la diarrea persistente en pediatría | 27 SEP 06
Uso de Nitazoxanida como nueva opción terapéutica para diarrea persistente
Análisis de la utilización empírica de nitazoxanida en 3 informes de casos de niños con diarrea persistente.
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La diarrea es la segunda causa más frecuente de muerte en los niños de todo el mundo y es responsable de aproximadamente 2 millones de muertes anuales. En un número sustancial de pacientes de todas las edades, la diarrea aguda (< 14 días de duración) se transforma en persistente (> 14 días de duración) sin síntomas tales como dolor abdominal o pérdida de peso. La diarrea que persiste más de 30 días se clasifica como crónica y puede producirse por virus, bacterias y parásitos, pero la identificación del microorganismo causal a menudo es difícil, dado que los estudios de laboratorio son costosos y pueden tener resultados falsos negativos, lo cual limita sus beneficios.

En cambio, la elección de una terapia empírica guiada por las impresiones clínicas del médico y los hallazgos del examen físico puede ser una opción útil y rentable en niños con diarrea persistente, en particular en aquellos con signos y síntomas sugestivos de una etiología por protozoos. Los agentes antiprotozoarios utilizados para el tratamiento de la diarrea persistente comprenden el metronidazol y, más recientemente, la nitazoxanida. La Food and Drug Administration de los EE.UU. aprobó la nitazoxanida para el tratamiento de la diarrea producida por Giardia lamblia y Cryptosporidium parvum, como suspensión en niños entre 1 y 11 años y como comprimidos para niños de 12 años o más y adultos. En este artículo se analizó la utilización empírica de nitazoxanida en 3 informes de casos de niños con diarrea persistente, se presentó un panorama de los aspectos diagnósticos y terapéuticos asociados con este trastorno y la farmacocinética y farmacodinamia de esta droga.

Casos clínicos

Se presentaron 3 casos clínicos correspondientes a 3 varones de 14 meses, 12 meses y 8 años y medio con diarrea de un mes, 3 a 4 semanas y 2 semanas de evolución, respectivamente (heces desintegradas, sin sangre, entre 3 a 5 u 8 por día, salvo en el caso 3, en el cual la diarrea fue intermitente). Los casos 1 y 3 tuvieron antecedentes de tratamientos con antibióticos, amoxicilina por otitis media y amoxicilina-ácido clavulánico por faringitis estreptocócica, respectivamente. El examen físico no mostró alteraciones, excepto en el tercer caso donde se comprobó pérdida de peso. En los 2 primeros pacientes se implementó una dieta libre de lactosa sin respuesta. Los estudios de laboratorio (leucocitos en materia fecal, cultivos de heces, parasitológicos, inmunoensayo en materia fecal para toxinas de Clostridium difficile y transglutaminasa tisular en el caso 2) fueron negativos.

En todos los pacientes se implementó terapia empírica con nitazoxanida durante 3 días, con resolución de los síntomas y sin reacciones adversas dignas de mención. Como se demuestra en estos 3 casos, la evaluación y el tratamiento efectivo de la diarrea de 14 días o más de duración constituye un desafío clínico. Si bien el diagnóstico diferencial es amplio, la historia clínica completa, con la inclusión de información sobre la dieta y los fármacos recibidos, la descripción del color, la consistencia y la frecuencia de las deposiciones es indispensable para guiar al médico hacia la evaluación ulterior de cada paciente con diarrea. En general, los pacientes con diarrea de 2 o 3 días de duración no requieren la realización de estudios complementarios a menos que se presenten con fiebre, diarrea sanguinolenta o dolor abdominal intenso. Sin embargo, en un gran número de niños, la diarrea se torna persistente, sin signos asociados tales como dolor abdominal o pérdida de peso.

En el caso de la diarrea persistente es importante excluir los trastornos no inflamatorios más comunes mediante la historia clínica, el examen físico y un número limitado de estudios de laboratorio. En los 3 casos presentados, la elección consistió en continuar con la realización de más estudios, potencialmente diagnósticos, y con la posibilidad de retrasar el tratamiento o iniciar 3 días de terapia empírica con nitazoxanida. La última opción podría ser más rentable, dado que aún en caso de falta de respuesta, se puede continuar rápidamente con pruebas diagnósticas adicionales.

Agentes causales

Los pacientes con diarrea persistente pueden presentar infección por parásitos tales como Giardia lamblia y Cryptosporidium parvum o menos comúnmente por Entamoeba histolytica, Cyclospora e Isospora belli. El Clostridium difficile es un patógeno causal para la diarrea que persiste más allá de 3 días en pacientes internados o en aquellos tratados con antibióticos de amplio espectro. La probabilidad de que la diarrea persistente sea provocada por un microorganismo no disentérico aumenta en forma significativa luego de la exclusión de los siguientes diagnósticos: intolerancia a la lactosa primaria o posinfecciosa, diarrea crónica no específica y manifestaciones prodrómicas de otros procesos diarreicos crónicos (enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal).


De los parásitos asociados con diarrea persistente, G. lamblia es el identificado como agente etiológico con mayor frecuencia en los laboratorios de los EE.UU.

La enfermedad provocada por C. parvum se vinculó con el agua proveniente de piscinas, fuentes, suministros de agua pública e instituciones como hospitales.
En general, el Blastocystis hominis es un protozoo identificado en los especímenes de materia fecal, pero existen debates en cuanto a su patogenicidad. Algunos estudios sugirieron que es un agente etiológico de la diarrea persistente, mientras que otras investigaciones no pudieron demostrar una asociación entre los síntomas y la presencia de este microorganismo en las heces.

Pruebas diagnósticas

Las pruebas diagnósticas comunes incluyen análisis de materia fecal para la búsqueda de huevos microscópicos y parásitos, inmunofluorescencia e inmunoensayo enzimático para Giardia y Cryptosporidium, tinción para microorganismos ácidorresistentes para Cryptosporidium, Cyclospora e Isospora, reacción en cadena de la polimerasa para Cryptosporidium y tinción para microorganismos ácidorresistentes o cultivo para complejo Mycobacterium avium y cromótropo u otras tinciones para Microsporidias. La prueba más común de laboratorio para el diagnóstico de C. difficile es el inmunoensayo enzimático que detecta las toxinas A y B. Con esta prueba se obtienen resultados dentro de las 2 a 6 horas, con una especificidad de 93% a 100% y una sensibilidad de 63% a 99%. La mayoría de los inmunoensayos enzimáticos combinados tienen una sensibilidad de 85% a 95%. Las tasas de detección para Giardia son de 67% en un único espécimen de materia fecal, remitido para análisis de huevos microscópicos y parásitos, y del 85% para 3 muestras recolectadas en 3 días separados.

De modo que, aún en las mejores circunstancias, este patógeno no se detecta en aproximadamente 1 de cada 6 pacientes. Además, el rendimiento de la mayoría de estas pruebas requiere equipos no disponibles en todos los laboratorios y la exactitud de los resultados depende de otros factores como la recolección y el transporte adecuados de las muestras. Si las deposiciones no se colocan en medios de conservación o no se examinan inmediatamente, la sensibilidad disminuye. Además, la demora en la obtención de los resultados retrasa el tratamiento.

Terapia empírica como herramienta diagnóstica. Agentes antiprotozoarios comunes

Si bien la implementación de terapia empírica no está universalmente aceptada entre los médicos, su contrapartida es la demora del tratamiento en un paciente que se encuentra enfermo mientras se esperan los resultados de las pruebas diagnósticas. La identificación de los pacientes cuya diarrea es autolimitada, de aquellos con infección por Giardia o Cryptosporidium puede avalar el uso de terapia empírica. Si bien la Sociedad de Infectología de los EE.UU. (Infectious Diseases Society of America) recomienda el tratamiento antibiótico empírico en la diarrea del viajero y en la diarrea febril, el papel de la terapia empírica en aquellos pacientes con otros tipos de diarrea no se ha aclarado. Sin embargo, como se demostró en los 3 casos presentados, en particular en el caso 1, el uso de tratamiento empírico permite a los médicos iniciar la terapia sobre la base de sus impresiones clínicas (historia clínica minuciosa y examen físico completo) y, así, evitar las pruebas invasivas que pueden incrementar los costos de atención.

Los agentes antiprotozoarios más comunes utilizados en la diarrea persistente son el metronidazol y la nitazoxanida, ambos efectivos en el tratamiento de la giardiosis en niños entre 2 y 11 años y bien tolerados. Si bien la equivalencia terapéutica entre estas 2 drogas es importante, otros hallazgos característicos convierten a la nitazoxanida en la primera elección. La nitazoxanida, aprobada en niños y en adultos, tiene cobertura frente a Cryptosporidium y Giardia. No existen datos que avalen el uso de metronidazol en el tratamiento de Cryptosporidium. Además, este antibiótico se asoció con un riesgo potencial de genotoxicidad.

Otros factores a tener en cuenta señalan que la nitazoxanida puede administrarse 2 veces por día, mientras que el metronidazol requiere 3 dosis diarias; la duración de la terapia es más corta con nitazoxanida que con metronidazol (3 versus 5 días, respectivamente) y la nitazoxanida se presenta en una suspensión con sabor a frutilla que puede aumentar la adherencia al tratamiento. Las dosis recomendadas de nitazoxanida son 100 mg (5 ml de suspensión) cada 12 horas, con las comidas, en los niños entre 1 a 3 años; 200 mg (10 ml de suspensión) cada 12 horas, con las comidas, para aquellos entre 4 y 11 años y comprimidos de 500 mg cada 12 horas o 25 ml de la suspensión cada 12 horas, con las comidas, para niños de 12 años o más.

Farmacocinética y farmacodinamia de la nitazoxanida
Mecanismo de acción

La actividad antiprotozoaria de la nitazoxanida sería consecuencia de la interferencia con la enzima piruvato-ferrodoxina oxidorreductasa (PFOR), dependiente de la reacción de transferencia de electrones que es esencial en el metabolismo energético anaeróbico. Los estudios demostraron que la enzima PFOR de G. lamblia reduce en forma directa la nitazoxanida mediante la transferencia de electrones en ausencia de ferrodoxina. La secuencia de proteínas de PFOR, derivada del ADN, de C. parvum sería similar a la de G.
lamblia, lo cual explica la actividad de nitazoxanida contra ambos patógenos. Debido a su selectividad, la nitazoxanida no sería mutagénica.

Farmacocinética

Luego de la aplicación oral, la nitazoxanida es rápidamente hidrolizada a un metabolito activo: la tizoxanida (desacetil-nitazoxanida). Por lo general, la tizoxanida se conjuga por glucuronidación y las enzimas del sistema citocromo P450 no inhiben en forma significativa su metabolismo. La droga madre, nitazoxanida, no se detecta en el plasma luego de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas de los metabolitos activos, tizoxanida y tizoxanida glucurónido se observan dentro de las 2 a 4 horas de la administración. En plasma, más del 99% de la tizoxanida se une a proteínas. La tizoxanida se excreta en orina, bilis y heces, y la tizoxanida como glucurónido se excreta en orina y bilis. La suspensión oral de nitazoxanida no es bioequivalente a los comprimidos; su biodisponibilidad relativa es de un 70% comparada con los comprimidos.

Estudios clínicos

La nitazoxanida es segura y, en general, bien tolerada. En estudios controlados y no controlados, en un total de 613 niños tratados con la suspensión oral, las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia consistieron en dolor abdominal (7.8%), diarrea (2.1%), vómitos (1.1%) y cefaleas (1.1%). Los efectos adversos fueron leves y transitorios. La administración de nitazoxanida no se asoció con un efecto significativo sobre los parámetros hematológicos, bioquímicos y análisis de orina. En los ensayos clínicos controlados con placebo, la tasa de reacciones adversas no difirió en forma significativa entre nitazoxanida a las dosis recomendadas y el placebo.

Seguridad y tolerancia

La nitazoxanida demostró ser segura y efectiva en el tratamiento de los niños con giardiosis, criptosporidiosis y blastocistosis. Los estudios mostraron altas tasas de eficacia (> 80%) para nitazoxanida en comparación con placebo: del 86% para C. parvum y del 85% para G. lamblia. Los ensayos realizados por el fabricante indicaron que la nitazoxanida también es segura y efectiva contra otros parásitos que pueden causar diarrea persistente como E. histolytica y bacterias como C. difficile.

Conclusión

En determinadas situaciones, luego de la realización de una historia clínica minuciosa y un examen físico completo, algunos pacientes con diarrea pueden beneficiarse con el uso de terapia empírica en lugar de evaluaciones diagnósticas extensas. Al respecto, en niños con diarrea persistente sin síntomas importantes tales como heces sanguinolentas o con leucocitos, un ensayo terapéutico con un agente antiprotozoario apropiado puede ser una opción válida.

La eficacia de nitazoxanida contra los patógenos responsables de la diarrea persistente y su perfil de seguridad favorable proveen un fundamento para el uso racional de la terapia empírica en este grupo de pacientes. Además, el éxito aparente de la nitazoxanida contra la diarrea sin etiología definida, como en los casos presentados en este artículo, sugiere una etiología infecciosa para este trastorno o una eficacia de amplio espectro para esta droga.

Dado que la diarrea persistente constituye un motivo de preocupación a nivel mundial, el potencial de la nitazoxanida para el tratamiento de los patógenos del tracto gastrointestinal bajo requiere más investigaciones que puedan llevar a este agente a utilizarse en forma temprana en el curso clínico o como elemento de diagnóstico luego del tratamiento empírico, concluye el autor.

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