CIBIS III: Bisoprolol previo al Enalapril en insuficiencia cardíaca crónica

La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) se asocia con tasas de mortalidad y morbilidad elevadas y con costos de atención considerables. En los pacientes que presentan esta enfermedad, por lo general se agrega tratamiento con un agente beta bloqueante a un régimen que contiene un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA). Esta secuencia parece provenir del hecho de que los efectos beneficiosos de los IECA en estos pacientes fueron demostrados previamente.

Se desconoce si sería útil el empleo de los agentes beta bloqueantes como tratamiento inicial, al no existir datos suficientes que establezcan cuál es el orden óptimo para el inicio de la terapéutica para la ICC. Este resultó el objetivo del ensayo Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III, en el cual se comparó el efecto del inicio de tratamiento como monoterapia con bisoprolol (BIS) o enalapril (ENL) durante 6 meses, seguido por la combinación de ambos agentes por un lapso de 6 a 24 meses sobre la mortalidad e internación de los pacientes que presentan insuficiencia cardíaca crónica.  

Métodos

El ensayo CIBIS III contó con un diseño multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto, con 2 grupos paralelos y con evaluación a ciego del criterio de valoración primario. Participaron 128 centros de investigación de 18 países europeos. Los pacientes seleccionados fueron estratificados según la clase de insuficiencia cardíaca (definida según los criterios de la New York Heart Association –NYHA– en II o III) y aleatorizados para recibir tratamiento inicial con 1.25 mg de BIS 1 vez al día o 2.5 mg 2 veces diarias de ENL. La dosis de estos agentes se aumentó de manera progresiva en intervalos de 2 semanas.

Este aumento fue obligatorio, a menos que estuviese prohibido debido a intolerancia por parte de los pacientes. La dosificación de mantenimiento a lograr fue de 10 mg diarios para BIS y de 10 mg 2 veces al día para ENL. El período de aumento en la dosis se siguió de una fase de mantenimiento con dosis máximas de 16 semanas para el grupo que comenzó con BIS y de 22 semanas para los que iniciaron terapéutica con ENL. Durante la etapa de tratamiento de 6 meses de duración con un único agente no se permitió el agregado de bloqueantes de los receptores de la aldosterona o de la angiotensina como terapéutica adyuvante.

Una vez finalizada la fase de tratamiento con monoterapia, se inició la terapia combinada, en la que la dosis de la segunda droga que se agregó aumentó en forma progresiva, de forma similar a lo realizado durante la primera parte del estudio. En este período, se inició tratamiento con bloqueantes de los receptores de la aldosterona o de la angiotensina según fuese necesario y conveniente. La duración de la segunda etapa varió entre 6 meses (para el último paciente ingresado) y 24 meses (para el primero que ingresó al ensayo). Debido a que la inclusión de los pacientes se realizó en un intervalo de tiempo de 18 meses, la duración total del estudio varió entre 1 y 2.5 años.

El criterio primario de valoración utilizado consistió en el tiempo transcurrido hasta la aparición de la combinación de mortalidad o de internación por cualquier causa durante el tiempo de duración del estudio. Los criterios secundarios incluyeron el parámetro de valoración primario al final de la fase de monoterapia y los componentes individuales del criterio primario. Otros criterios secundarios abarcaron mortalidad de origen cardiovascular (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca u otras causas) y la internación por causa cardiovascular (agravamiento de la insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio u otras internaciones de causa cardiovascular).

Se incluyeron pacientes mayores de 65 años, con insuficiencia cardíaca leve a moderada (de clase II o III según NYHA) y estables desde el punto de vista clínico, y con fracción de eyección del ventrículo izquierdo £ 35% de acuerdo con la estimación realizada mediante ecocardiografía. Los criterios de exclusión comprendieron el empleo de IECA, bloqueantes de los receptores de angiotensina o un beta bloqueante por más de 7 días durante los 3 meses previos a la aleatorización, la presencia de síndrome coronario agudo en el período previo, la realización o planificación de cirugía de revascularización coronaria o intervención percutánea, la aparición de accidente cerebrovascular en el mes previo al ingreso, la frecuencia cardíaca en reposo menor a 60 latidos por minuto, la presión sistólica menor a 100 mm Hg en posición supina, el valor de creatinina plasmática > a 220 µmol/l, la presencia de bloqueo aurículoventricular mayor a grado 1 sin colocación de marcapasos y enfermedad pulmonar obstructiva que contraindicase el uso de BIS.

Según lo especificado en el protocolo, se consideró que el inicio del tratamiento con BIS no fue inferior al iniciado con ENL respecto del criterio de valoración primario si el límite superior en el intervalo de confianza del 95% –IC– para la diferencia entre los grupos en el riesgo absoluto fue < 5%, lo que correspondió con una razón de peligro (hazard ratio –HR–) de 1.17.

Resultados

Mil ciento diez pacientes (media de edad de 72.4 años; 68.2% de sexo masculino) formaro