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Actualización | 22 MAR 06
Carcinogénesis estrogénica en el cáncer de mama
Actualización los hallazgos recientes relacionados con la exposición a los estrógenos y el riesgo de cáncer de mama, sus mecanismos e implicancias clínicas.
Autor: Dres. James D. Yager, Nancy E. Davidson Fuente: Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti Estrogen Carcinogenesis in Breast Cancer. N Eng J Med. 354(3):270-282. 19 de enero, 2006
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Bibliografía
Desarrollo

La evidencia conseguida hasta el momento, dicen los autores, indica que la exposición a los estrógenos es un determinante importante del riesgo de cáncer de mama. Los mecanismos de la carcinogénesis en la mama, causada por los estrógenos, incluyen el metabolismo del estrógeno derivado en metabolitos genotóxicos y mutagénicos y la estimulación del crecimiento tisular. En conjunto, estos procesos son responsables de la iniciación, la promoción y la progresión de la carcinogénesis.

Factores de riesgo hormonales para el desarrollo del cáncer de mama

Muchos estudios han comprobado la asociación entre el riesgo de cáncer de mama y los niveles elevados de estrógenos de modo persistente. En las mujeres posmenopáusicas se han identificado varios factores de riesgo de orden endócrino que suelen asociarse con un riesgo relativo aumentado de cáncer de mama. Uno de esos factores es la obesidad, quizás por su relación con la mayor producción de estrógeno, derivada de la actividad de la aromatasa en el tejido adiposo de la mama.

Otro factor es la hiperestrogenemia endógena (riesgo relativo, 2 a 2,58). Un riesgo relativo aumentado también se asocia con niveles superiores a los normales de androstendiona y testosterona, andrógenos que pueden convertirse directamente mediante la aromatasa en estrógenos, estrona y estradiol, respectivamente. La mayor cantidad de estrógenos y andrógenos en orina también se asocia con un riesgo aumentado de cáncer de mama en las mujeres posmenopáusicas. En cambio, el aumento de progesterona sérica en esas mujeres no se asocia con mayor riesgo de cáncer de mama, sino que esa relación es inversamente proporcional. Según los investigadores, todos estos datos avalan la hipótesis de que la exposición cumulativa y excesiva de estrógenos endógenos durante la vida de la mujer contribuyen al desarrollo del cáncer de mama y pueden ser un factor causal.

Los estudios epidemiológicos, tanto de observación como clínicos aleatorizados, han investigado los efectos a largo plazo del tratamiento hormonal de reemplazo con estrógeno solo [reemplazo estrogénico] o con estrógeno más progestina [reemplazo hormonal] sobre la salud, incluyendo el cáncer de mama. En Estados Unidos, las preparaciones principales contienen estrona conjugada combinada con diversos estrógenos equinos conjugados, solos o combinados con acetato de medroxiprogesterona. Un metaanálisis de los datos de 51 estudios de observación incluyendo 160.000 mujeres determinó que en las mujeres tratadas con estrógenos durante 5 años (promedio 11 años) el riesgo relativo fue 1,35, independiente del tipo de preparación recibida.

Pero se comprobó, al igual que en otros estudios, que el riesgo puede ser reversible, de acuerdo con el momento en que se interrumpe el tratamiento hormonal. Los resultados de todos los estudios de observación, tomados en conjunto, indican que el tratamiento hormonal de reemplazo, reciente o en curso, se asocia con un aumento pequeño pero significativo (aunque reversible) del riesgo de cáncer de mama y que la terapia de reemplazo con estrógenos también tiene efectos similares.

Este problema fue investigado en el estudio Women's Health Initiative, un estudio prospectivo en el cual se trató a mujeres posmenopáusicas con placebo o terapia hormonal (en presencia de útero) o placebo o tratamiento reemplazo estrogénico (mujeres sin útero).  Los autores mencionan que este estudio fue terminado luego de una media de 5 años debido a una mayor incidencia de cáncer de mama, accidente cerebrovascular, enfermedad coronaria y embolismo pulmonar en el grupo que recibió tratamiento de reemplazo hormonal y por mayor incidencia de accidente cerebrovascular y embolismo pulmonar en el grupo que recibió tratamiento estrogénico, en comparación con el placebo.

Estos resultados confirman las conclusiones del estudio de cohorte European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition de reciente realización, del metaanálisis del Collaborative Group y del estudio Million Women sobre el mayor riesgo observado con la terapia hormonal (estrógenos y progestina). Pero, aclaran, a diferencia de estos dos últimos, el estudio Women's Health Initiative no comprobó mayor riesgo de cáncer de mama en el grupo histerectomizado que recibió tratamiento estrogénico. Finalmente, dicen, el uso de anticonceptivos orales también se asoció con un aumento pequeño pero significativo del riesgo de cáncer de mama durante el período de tratamiento hormonal.

Los autores sostienen que la razón por la cual el tratamiento de reemplazo hormonal y de reemplazo estrogénico influyen de manera diferente sobre el riesgo de cáncer de mama no está establecida. Sería de esperar que la combinación de estrógeno y progestina aumente el riesgo de cáncer de mama, dado que la progestina tiende a aumentar la proliferación celular en el tejido mamario, además de ejercer otros efectos sobre la mama.

El acetato de medroxiprogesterona administrado solo aumenta la incidencia de tumores mamarios en el ratón y el perro pero no se asocia con un aumento significativo del riesgo relativo del cáncer de mama. Los niveles de progestina endógena no se asociaron con un riesgo mayor de cáncer de mama en las mujeres que la utilizan como anticonceptivo. Los estudios epidemiológicos avalan la hipótesis de la influencia del estrógeno sobre el cáncer de mama pero la acción de la progestina requiere más investigaciones.

Mecanismos de la carcinogénesis estrogénica

Los estudios en roedores han demostrado que los estrógenos o sus metabolitos catecólicos son carcinógenos en varios tejidos, como el riñón, el hígado, el útero y las glándulas mamarias.

Los mecanismos por los cuales los estrógenos influyen en cada fase del proceso carcinogénico (iniciación, promoción y progresión) son complejos. En el resumen del tema, cuyo desarrollo en extensión puede consultarse en original, los autores afirman que hay evidencia que indica la participación de metabolitos estrogénicos con poder genotóxico y de acción sobre las señales de los receptores estrogénicos con mediación genómica y no genómica que afectan la proliferación celular y la apoptosis en el tejido mamario.

Y agregan: “en qué medida estos dos mecanismos intervienen en la carcinogénesis mediada por estrógenos y las vías por las cuales los factores del polimorfismo genético y ambiental modifican los efectos de esas vías requiere mayor investigación.“ Aún así, dicen, el conocimiento del papel central de los estrógenos en el cáncer de mama ya ha dado lugar al desarrollo de intervenciones preventivas y terapéuticas nuevas destinadas a bloquear la función del receptor o reducir en forma drástica los niveles de estrógeno endógeno, derivado de la inhibición de sus síntesis.

El desarrollo de otras estrategias basadas en la inhibición del metabolismo estrogénico, la inactivación de las quinonas reactivas y la inhibición específica de la vía del segundo mensajero activado del receptor estrogénico de la membrana probablemente permitirán disponer de otras intervenciones eficaces.

Aspectos clínicos

La evidencia clínica también sustenta la participación de los estrógenos en la carcinogénesis de la mama. La posibilidad de inhibir la formación de estrógenos para detener el crecimiento del cáncer de mama fue demostrada en 1896 por Beatson, quien comenzó a realizar ooforectomías para paliar el cáncer de mama avanzado en las mujeres jóvenes. El hecho que con posterioridad se comprobara que las dosis farmacológicas de estrógeno también inhiben el crecimiento del cáncer de mama ha sido explicado por una observación reciente sobre la capacidad que tienen los estrógenos para estimular las vías de la apoptosis, en particular después de un período de deprivación estrogénica.

La evidencia más importante sobre el papel del estrógeno en el cáncer de mama proviene de la experiencia con el tamoxifeno, un modulador selectivo del receptor de estrógeno utilizado para el tratamiento y la prevención del cáncer de mama. Se ha demostrado que el tamoxifeno reduce el riesgo de recurrencia en las mujeres de cualquier edad con cáncer de mama invasivo o in situ con capacidad para expresar receptores estrogénicos, receptores de progesterona, o ambos. Estos estudios también demostraron que el tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama nuevo en la mama contralateral, una observación que fue la base de los trabajos de quimioprevención aleatorizados comparando el tamoxifeno y el raloxifeno con el placebo. Se afirma que el efecto principal del tamoxifeno está mediado por los receptores de estrógeno.

Los resultados de los trabajos clínicos recientes con inhibidores de la aromatasa, un agente que suprime la síntesis de estrógenos a través de la aromatización periférica en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores de estrógeno o progestina, pone de relieve la importancia de los estrógenos en el crecimiento de este cáncer. La comparación de los inhibidores de la aromatasa con el tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa precoz o avanzada y presencia de receptores esteroides mostró que las mujeres tratadas con los inhibidores de la aromatasa mejor evolución y menor incidencia de cáncer en la mama contralateral que las que recibieron tamoxifeno. Los inhibidores de la aromatasa también están siendo investigados para ser usados en la quimioprevención en mujeres posmenopáusicas sanas con alto riesgo de cáncer de mama.

Estos abordajes han tenido en cuenta principalmente la vía clásica del receptor estrogénico, reduciendo la cantidad de ligandos o de receptores o, interfiriendo con las interacciones entre el ligando y el receptor. Sin embargo, dicen los autores, la importancia de las vías no clásicas descritas antes está tomando cada vez mayor protagonismo. Los modelos preclínicos indican que la resistencia de algunos cánceres de mama con positividad para los receptores esteroides a los agentes que son similares al tamoxifeno puede ser anulada por el uso de inhibidores de los receptores de la tirosinacinasa. En la actualidad, se están haciendo estudios clínicos para comprobar el papel del tratamiento combinado destinado a atacar ambas vías, la clásica y la de señalización no clásica.

Es probable que el mejor conocimiento de la biología molecular del cáncer de mama ayude a avanzar en este campo. Los estudios sobre el perfil de expresión indican que los cánceres de mama pueden ser clasificados en forma submolecular. Los autores dan como ejemplo a uno de los subtipos definidos molecularmente, el denominado luminal A, el que demuestra un receptor estrogénico derivado del perfil de expresión genética, mientras que un segundo subtipo, denominado basal, carece de la expresión de dicho receptor. Estos hallazgos, dicen, implican que los factores relacionados con los estrógenos son importantes para el desarrollo y el tratamiento del subtipo luminal A pero que representan un papel menor en la aparición del subtipo basal. También es posible establecer diferencias moleculares mínimas en los efectos de los moduladores selectivos del receptor estrogénico. Los resultados de actuar sobre el perfil de expresión de la línea celular del cáncer de mama (MCF-7) mediante varios moduladores indican que el tamoxifeno y el raloxifeno tienen efectos similares, mientras que el fulvestrant (un regulador hacia abajo del receptor de estrógenos) fue diferente. Por lo tanto, los autores concluyen que eñ mayor conocimiento de las vías de señalización estrogénica puede mejorar nuestro comprensión del desarrollo del cáncer de mama y facilitar intervenciones adaptadas a cada paciente. 

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