Tacrolimus y pimecrolimus en patologías cutaneas inflamatorias

Durante décadas, los corticoides tópicos representaron la terapia de primera línea en las enfermedades cutáneas inflamatorias. Los inmunomoduladores macrolactámicos (IM) representan una nueva opción de tratamiento para estos enfermos debido a sus propiedades antiinflamatorias, basadas en la inhibición de mediadores proinflamatorios en células T colaboradoras (Th), células cebadas y basófilos.

Los IM aplicados localmente son tan eficaces como los esteroides con menos efectos adversos tópicos y sistémicos, probablemente porque su mecanismo de acción es más específico, dirigido hacia los mecanismos inmunológicos involucrados en la patogenia de las enfermedades inflamatorias cutáneas. El tacrolimus es un macrólido producido por Streptomyces tsukabaensis, una bacteria que se localiza en el suelo en Tsukuba, Japón. El pimecrolimus está estrechamente relacionado; deriva de Stepromyces hygroscopicus var. ascomycericus.

Mecanismos de acción

En una reacción inmunológica normal, las células T se activan por la unión del antígeno a su receptor de superficie; posteriormente se libera calcio intracelular. La fosfatasa activada por calcio –calcineurina– se activa y desfosforila proteínas celulares, entre ellas la subunidad del factor nuclear de células T activadas (NF-AT). Luego de la desfosforilación por calcineurina, el NF-AT citoplasmático puede pasar al núcleo, donde forma un complejo con la subunidad nuclear. Se considera que el complejo se une a sitios promotores de varios genes con lo cual se inicia la transcripción de citoquinas inflamatorias tales como interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa, interleuquina (IL)-2, IL-3, IL-4 e IL-10. Los IM, tacrolimus (FK506) y pimecrolimus (ASM981) se unen a la macrofilina-12 en concentraciones nanomolares e inhiben las reacciones inmunológicas dependientes de la calcineurina. Ambas sustancias afectan a los linfocitos colaboradores T (Th1) que producen IFN-gamma y citoquinas Th2, entre ellas IL-4 e IL-10. El pimecrolimus inhibe la liberación de histamina inducida por IgE en células cebadas y basófilos. Estas propiedades explican el beneficio que se observa con estos agentes en pacientes con dermatitis atópica (DA) y psoriasis, patologías inflamatorias cutáneas comunes.

Tolerancia y efectos adversos

Aunque ambos agentes tienen peso molecular relativamente alto (cercano a los 800 Da) son capaces de penetrar en la piel y suprimir la inflamación. Las dos drogas son estables; sólo el 0.5% del tacrolimus aplicado en la piel se detecta en sangre, incluso cuando se tratan amplias superficies cutáneas. Se vio que el tacrolimus es seguro en niños de corta edad, de menos de 2 años. Si bien no se registró absorción sistémica sustancial de tacrolimus durante el tratamiento de enfermos con DA grave, se comunicaron varios casos de sujetos con niveles séricos altos luego de la aplicación cutánea por otras patologías (síndrome de Netherton, ictiosis laminar, eritrodermia generalizada). Estos datos indican que debe tenerse precaución con el uso de este fármaco en enfermos en quienes las barreras cutáneas están comprometidas considerablemente.

La penetración del pimecrolimus es sumamente variable y depende de la concentración, del vehículo y de la integridad de la barrera epidérmica. Penetra más en la piel inflamada; no se observó acumulación sistémica en niños (3 meses a 14 años) o adultos con DA moderada o grave después de 3 semanas de tratamiento con pimecrolimus en crema al 1%. Estudios in vitro revelaron menor penetración respecto del tacrolimus y los esteroides.

Después de la administración oral o la absorción sistémica, el tacrolimus y el pimecrolimus se metabolizan por el citocromo P450 en el hígado y se excretan en heces. El tacrolimus al 0.03% o al 0.1% y el pimecrolimus al 1% se toleran bien en todos los grupos de edad. El efecto adverso que se refiere con mayor frecuencia es la sensación de ardor o calor que comienza unos minutos después de la aplicación y dura entre 30 y 90 minutos. La duración y la intensidad de la manifestación disminuyen en el transcurso de los 5 a 10 días siguientes de tratamiento y parecen menos frecuentes con pimecrolimus al 1%. El efecto es transitorio, leve y no suele motivar la interrupción de la terapia. También se refirieron ocasionalmente síntomas similares a la gripe. No se observaron reacciones fototóxicas o fotoalérgicas. La incidencia de infecciones bacterianas o virales durante el tratamiento cutáneo con IM es muy baja pero no se recomienda su uso en enfermedades de la piel complicadas con infección por herpes simple, varicela o eccema herpeticum. Al contrario, se refirió menor colonización por S. aureus en pacientes con DA durante el tratamiento con tacrolimus.

Existen registros anecdóticos de rosácea, dermatofitosis profunda y sarcoma de Kaposi, entre otras lesiones raras inducidas por el tratamiento. En 4 pacientes se observó elevación en el recuento de plaquetas en el contexto de la terapia con tacrolimus.

Dosis y administración. Seg