Fisiopatología y tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

Historia natural de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) tiene un curso progresivo en el transcurso de muchas décadas y se caracteriza por bradicinesia, temblor en reposo, rigidez e inestabilidad postural. La bradicinesia se asocia con el inicio del movimiento mientras que el temblor tiende a empeorar con el reposo; inicialmente es unilateral.
La terapia con levodopa prolonga la vida de las personas con EP; sin embargo, con el tiempo los enfermos comienzan a presentar fluctuaciones motoras y períodos de resistencia al tratamiento, cada vez más frecuentes y prolongados. También pueden aparecer discinesias, a veces dolorosas. Casi la mitad de los enfermos experimenta declinación cognitiva en las etapas finales de la enfermedad; la depresión es común. Los eventos psicóticos son frecuentes y pueden agravarse con la terapia con drogas dopaminérgicas. Sin embargo, el fallecimiento habitualmente no obedece a la EP.

Etiología

No existe ninguna prueba diagnóstica confiable para distinguir la EP de otras causas de parkinsonismo, tales como el parkinsonismo vascular, demencia del boxeador, encefalitis letárgica, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y atrofia multisistémica. Sin embargo, todas presentan disfunción de los ganglios basales y de sus conexiones con la sustancia blanca.
A principios de la década del ochenta, un grupo de adictos intentó preparar heroína y se administró erróneamente N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), fenómeno que se asoció con la aparición de síntomas símil Parkinson. Un metabolito de dicha droga, formado por acción de la monoaminooxidasa (MAO) B, es tóxico para las células dopaminérgicas en la porción compacta de la sustancia nigra. Los síntomas respondieron favorablemente a la levodopa.

Fisiopatología

Histológicamente, la EP consiste en la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la vía nigroestriatal. Aparecen inclusiones eosinofílicas intracitoplasmáticas en los fragmentos de neuronas –cuerpos de Lewy– que son características de la patología. Aún no se sabe si son causa o consecuencia de la enfermedad pero posiblemente sean el resultado de una respuesta defectuosa al daño neuronal oxidativo.

Los ganglios basales, recuerdan los autores, son un grupo de núcleos subcorticales que controlan los movimientos voluntarios. Incluyen el estriado (putamen y caudado), globo pálido, núcleo subtalámico y sustancia nigra. Los ganglios basales no tienen conexiones directas con los tractos descendentes de la médula pero forman circuitos nerviosos de cuatro tipos con la corteza motora: motores; oculomotores; premotores y límbicos. Estos distintos circuitos parecen controlar los movimientos con diverso nivel de complejidad y en diferentes áreas anatómicas. Los principales neurotransmisores son el glutamato y el ácido gamma-aminobutírico (GABA). Los circuitos contienen vías directas (de excitación) e indirectas (de inhibición). La falta de inhibición de poblaciones de neuronas en la corteza motora parece permitir que ocurran ciertos movimientos físicos.

La EP podría representar el fin suprafisiológico del espectro del tono postural, causado por la supresión excesiva de las señales de salida de los ganglios basales, cuya consecuencia es la bradicinesia. El menor número de fibras dopaminérgicas desde la sustancia nigra se asocia con activación de la vía inhibitoria. La alteración del movimiento que ocurre en la enfermedad es muy peculiar ya que hay a la vez pérdida y aumento del movimiento (mayor tono y temblor). No sólo la cantidad sino también la calidad de la señalización neuronal está alterada.

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Drogas
Levodopa: El pilar del tratamiento farmacológico está representado por levodopa, en combinación con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa. La levodopa es convertida a dopamina que se libera fisiológicamente. En las etapas finales de la enfermedad ocurren fluctuaciones motoras, probablemente como consecuencia de la persistente pérdida de neuronas o por la naturaleza pulsátil de los niveles de levodopa en los receptores postsinápticos de dopamina.
Agonistas de dopamina: Se asocian con descenso de las fluctuaciones motoras pero son menos eficaces que la levodopa. La apomorfina puede administrarse en forma de infusión subcutánea, con lo cual se logra una concentración plasmática estable.
Inhibidores de la catec