Revisión sobre diabetes tipo 2

La diabetes mellitus (DBT) alcanza proporciones epidémicas y afecta a más de 170 millones de personas en todo el mundo. Las estimaciones globales para el año 2010 predicen un aumento de aproximadamente 50%, con mayores incrementos en los países en vías de desarrollo de Africa, Asia y Sudamérica. En las naciones más desarrolladas, la prevalencia de DBT es de aproximadamente 6%; entre los adolescentes obesos de raza blanca, el 4% presenta DBT y el 25% tolerancia anormal a la glucosa.

Aproximadamente 90% de los individuos con diabetes presenta DBT tipo 2 (no dependiente de insulina) y, dentro de esta categoría, no más del 10% representa las formas monogénicas. De este modo, la mayoría de los casos de DBT en el mundo se deben a la forma común de DBT tipo 2 que manifiesta una patogénesis multifactorial secundaria a alteraciones en diversos productos génicos. Los costos médicos y socioeconómicos de la DBT se relacionan con sus complicaciones, por lo general, macrovasculares y microvasculares debido a la aterogénesis acelerada. La morbilidad cardiovascular en pacientes con DBT tipo 2 es 2 a 4 veces mayor que en las personas no diabéticas. En esta reseña se analizaron los criterios diagnósticos, los factores hereditarios, la fisiopatología y el tratamiento de la DBT tipo 2.

Diagnóstico

La DBT se diagnostica sobre la base de las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud del año 1999. Los criterios diagnósticos abarcan los siguientes: para DBT, una concentración de glucosa en plasma venoso en ayunas > 7 µmol/l o > 11.1 µmol/l luego de 2 horas de sobrecarga de glucosa (75 gr de glucosa por vía oral); para intolerancia a la glucosa, un nivel de glucosa en plasma venoso > 7.8 µmol/l y < 11.1 µmol/l luego de 2 horas de sobrecarga de glucosa y < 7 µmol/l a las concentraciones en ayunas en caso de que se midiesen y para intolerancia en ayunas a la glucosa, a las concentraciones de glucosa en plasma venoso en ayunas > 6.1 µmol/l y < 7 µmol/l y < 7.8 µmol/l luego de 2 horas de sobrecarga de glucosa en caso de que se midiese. Sin tratamiento, aproximadamente el 7% de las personas con intolerancia a la glucosa e intolerancia en ayunas a la glucosa progresarán a DBT manifiesta por año. Es más, la intolerancia a la glucosa acarrea un riesgo creciente de enfermedad macrovascular.

Herencia en la DBT tipo 2. Factores genéticos

Los antecedentes familiares positivos confieren un riesgo 2 a 4 veces mayor de DBT tipo 2. El 15% a 25% de los parientes en primer grado de los pacientes con DBT tipo 2 presentan intolerancia a la glucosa o DBT. El riesgo durante toda la vida (a la edad de 80 años) para la DBT tipo 2 es del 38% si un padre se encuentra afectado y del 60% a los 60 años si 2 padres se encuentran afectados. En individuos mayores de 60 años, las tasas de concordancia genética para la DBT fueron del 35% a 58% en gemelos monocigóticos, en comparación con el 17% a 20% en gemelos dicigóticos.

Si bien los factores genéticos son importantes, debe tenerse en cuenta que la DBT es una enfermedad muy heterogénea. Sólo se identificaron pocos genes candidatos y polimorfismos genéticos como el polimorfismo altamente prevalente Pro12Ala en el receptor gamma activado por proliferadores peroxisomales (PPARgamma), los genes que codifican para el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1), para el receptor 1 de sulfonilurea (SUR1), para el rectificador de ingreso de potasio 6.2 (KIR6.2) y para calpaína 10. El PPARgamma es un factor de transcripción activado por ciertos ácidos grasos, prostanoides y tiazolidinedionas.

La isoforma PPARgamma1 se expresa en la mayoría de los tejidos; mientras que la isoforma PPARgamma2 es específica para el tejido adiposo, donde cumple un papel clave en la regulación de la diferenciación adipogénica. El alelo prolina de alto riesgo del polimorfismo Pro12Ala en el PPARgamma presenta una prevalencia del 75% en las personas de raza blanca. El genotipo alanina resultaría en una mayor sensibilidad a la insulina. La variante prolina manifiesta menor actividad transcripcional y mayor resistencia a la insulina.

El polimorfismo Gli972Arg en IRS1 indica una asociación débil con DBT tipo 2, quizá debido a la disfunción de las células beta del páncreas más que a la resistencia a la insulina. El polimorfismo Gli483Ser en PGC1alfa -coactivador 1 del PPARgamma, cofactor transcripcional para genes involucrados en la oxidación mitocondrial de ácidos grasos y en la síntesis de ATP- también se asociaría con DBT tipo 2, aunque por mecanismos desconocidos. Los genes ABCC8 y KCNj11 que codifican para el SUR1 y KIR6.2, respectivamente, se localizan en forma adyacente en el cromosoma 11.

No existen pruebas suficientes sobre una asociación de 2 polimorfismos en el SUR1 (exón 16-3t/c, exón 18 T759T) con DBT tipo 2. Las pruebas son más firmes acerca de la variante E23K en el gen KIR6.2, dado que se sugirió que el riesgo de DBT tipo 2 aumenta en casi el 15% para el alelo K, quizá mediante la disminución de la secreción de insulina. El gen calpaína 10 en la región NIDDM1 del cromosoma 2 codifica para calpaína 10, una cisteinaproteasa. Las variantes genéticas en la calpaína 10 afectarían la sensibilidad a la insulina, la secreción de insulina o la relación entre ambas. Las anormalidades en el gen HNF4A (factor nuclear de los hepatocitos 4 alfa) producen la DBT de inicio en la madurez de la forma juvenil tipo 1. Las variaciones genéticas cercanas o en el promotor P2 del gen MODY-1 y HNF4A (cromosoma 20q) se relacionaron con DBT tipo 2. El alelo III de las secuencias repetidas en tándem (VNTR) próxima al gen de insulina (cromosoma 11p15) se asoció con DBT tipo 2.

Fisiopatología de la hiperglucemia, resistencia a la insulina y disfunción de células beta pancreáticas

La insulina es la hormona clave para la regulación de la glucemia y, en general, la normoglucemia se mantiene por el interjuego equilibrado entre la acción y la secreción de la insulina (menor acción, mayor secreción y viceversa). Las células beta pancreáticas normales pueden adaptarse a los cambios en la acción de la insulina. En las personas con tolerancia normal a la glucosa existe una relación casi hiperbólica entre la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina. La desviación de esta hipérbola, como en los pacientes con intolerancia a la glucosa o DBT tipo 2, se produce cuando la función de las células beta es inadecuadamente baja para un grado específico de sensibilidad a la insulina. De modo que la disfunción de las células beta es un componente importante en la patogénesis de la DBT tipo 2. Sin embargo, no sólo el desvío de la hipérbola sino también su progresión afectan la glucemia. Cuando la actividad de la insulina disminuye, en general el sistema compensa mediante el incremento de la función de las células beta. No obstante, al mismo tiempo, las concentraciones de glucemia en ayunas o 2 horas después de la sobrecarga de glucosa aumentan levemente. Este incremento puede ser pequeño, pero con el transcurso del tiempo provocan daño debido a la toxicidad de la glucosa en las células beta.

La hiperglucemia produce un aumento de las especies reactivas de oxígeno en las células beta con el daño consiguiente en los componentes celulares como la pérdida de la homeosecuencia (homeobox) pancreática duodenal, un regulador crítico de la actividad promotora de insulina, lo cual lleva a la disfunción de las células beta. Además, las especies reactivas de oxígeno aumentan la actividad del NFkappaB (factor nuclear kappaB), que puede inducir apoptosis. La resistencia a la insulina se presenta cuando los efectos biológicos de la insulina son menores a los esperados, tanto para el depósito de glucosa en el músculo esquelético como para la supresión de la producción endógena de glucosa, principalmente en el hígado. La producción endógena de glucosa se acelera en pacientes con DBT tipo 2 o intolerancia a la glucosa en ayunas. Dado que este incremento se produce en presencia de hiperinsulinemia, al menos en etapas tempranas e intermedias, la resistencia hepática a la insulina es la fuerza directriz de la hiperglucemia en la DBT tipo 2.

La resistencia a la insulina se asocia fuertemente con obesidad e inactividad física y se identificaron diversos mecanismos que median esta interacción, como diversas hormonas circulantes, citoquinas y ácidos grasos libres no esterificados (NEFA [non-esterified free fatty acids]) que se originan en el adipocito y modulan la acción insulínica. El excesivo almacenamiento de triglicéridos, en especial en el tejido adiposo visceral o subcutáneo profundo, lleva a la resistencia a los efectos de la insulina de supresión de la lipólisis y el consiguiente incremento en la liberación y los niveles circulantes de NEFA y glicerol que, a su vez, agravan la resistencia a la insulina en el músculo esquelético e hígado. En los modelos experimentales con animales, sólo la ausencia de receptores de insulina en el hígado y en las células beta pancreáticas se asoció con intolerancia a la glucosa; mientras que esto no ocurrió con la ausencia de receptores en el músculo y tejido graso. Estos hallazgos avalan claramente el papel central de la resistencia hepática a la insulina en la patogénesis de la DBT tipo 2 y sugieren que se necesita una adecuada señal insulínica en las células beta pancreáticas para mantener su función.

La insulina ejerce sus respuestas metabólicas pleiotróficas mediante la unión y activación de