Complicaciones a largo plazo del síndrome urémico hemolítico

Las toxinas shiga (también llamadas verotoxinas,verocitotoxinas [VT] o toxinas similares a la shiga [SLT]) están constituidas por dos subunidades: una subunidad A, de mayor tamaño, que inhibe la síntesis de proteínas mediante el bloqueo de la unión de aminocil -ARNt dependiente del factor-1 de elongación a los ribosomas y cinco subunidades B, más pequeñas, que intervienen en la unión de la toxina con un glucolípido de la membrana, la globotriaosilceramida o GB3.(28, 29) VT-1 producida por E. coli es casi idéntica a la shigatoxina producida típicamente por otros microorganismos gramnegativos, incluida Shigella, y sólo difiere por un aminoácido en la subunidad A; laVT-2 varía considerablemente de la shigatoxina y demuestra una homología de 55-60% aproximadamente.(28,29)

Las cepas de E. coli O157:H7aisladas de pacientes con SUH habitualmente producen VT-1 y VT-2 o sólo VT-2; las que producen sólo VT-1 son infrecuentes.(28,29) Es interesante señalar que una epidemia reciente de STEC 1 se acompañó de colitis hemorrágica en 526 niños y 35 adultos, pero no se asoció con SUH.(13) Aunque se detectaron anomalías leves en el análisis de orina de algunos pacientes, ninguno presentó síntomas típicos de SUH.(13) Este estudio epidemiológico resalta la importancia potencial de la VT-2 en el desarrollo de SUH en comparación con el papel de laVT-1.

Aunque no se demostraron niveles circulantes de VT libre en niños con SUH, se demostró que esta toxina atraviesa las células epiteliales gastrointestinales polarizadas a través de vías transcelulares.(30) Los estudios inmunohistoquímicos también demostraron la unión de las VT 1 y 2 a las células del epitelio tubular renal en un caso fatal de SUH típico con diarrea, lo que sugiere que la toxina se absorbe hacia la circulación sistémica, se une a las células renales y contribuye al daño celular.(31) La asociación entre STEC y SUH es muy firme, pero los mecanismos del daño celular mediado por esta toxina en el SUH aún son inciertos. Los estudios con VT-1 y células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) demostraron que la VT tenía una acción tóxica directa en células endoteliales en crecimiento, no confluentes, pero la toxicidad era mucho menor en las células confluentes, en reposo.

Cuando las células HUVEC en reposo, resistentes a la VT, se trataron previamente con factor de necrosis tumoral-??(TNF-?) o interleuquina-1 (IL-1), se tornaron susceptibles a la toxicidad de la shigatoxina.(28,29) En otros estudios se demostró que la sensibilidad contra la VT de líneas celulares y tejidos específicos estaba relacionada con la expresión del receptor de GB3en la membrana y que las maniobras para aumentarla incrementan la sensibilidad a los efectos citotóxicos de la shigatoxina.(28,29) El receptor de la membrana plasmática GB3 regula la unión e internalización de la VT por endocitosis.

Estudios recientes en células endoteliales glomerulares humanas mostraron que éstas son sensibles a los efectos citotóxicos de la shigatoxina. En células de la microvasculatura glomerular altamente confluentes, la citotoxicidad mediada por VT requirió el tratamiento previo de la células con TNF?, que indujo aumento del número de receptores de GB3 en las células endoteliales glomerulares.(32) Cabe señalar que las VT 1 y 2 indujeron efectos citotóxicos similares sobre las células endoteliales de la microvasculatura glomerular. Por lo tanto, la fuerte asociación del SUH con las infecciones por STEC 2 no estaría relacionada con una mayor sensibilidad de las células endoteliales a la toxicidad mediada por VT-2 que a la VT-1.

Otros estudios muy interesantes demostraron que la VT puede influir considerablemente sobre la sensibilidad de algunas células a sus efectos citotóxicos sin un cambio significativo en la expresión del receptor GB3. En una serie de estudios, Lingwood y otros investigadores demostraron que, además de la concentración del receptor, la composición de ácidos grasos de GB3 y la longitud de la cadena fosfolipídica en la doble capa de fosfolípidos desempeña un papel importante en la distribución interna de la toxina y sus efectos citotóxicos ulteriores.(33-35) Cuando las células se sensibilizaron a la shiga toxina con butirato de sodio, el transporte intracelular retrógra