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Mecanismos moleculares | 07 MAY 03
Cómo la hiperglucemia favorece la aterosclerosis
La diabetes de tipo 1 y 2 es un factor de riesgo independiente y muy importante de enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedad arterial periférica.
Autor: Dres. Doron Aronson y Elliot J. Rayfield Fuente: Cardiology Division, Rambam Medical Center, Haifa, Israel. Medicine Mount Sinai School of Medicine, New York Cardiovasc Diabetol. 2002; 1 (1): 1
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Mecanismos no mediados por receptores | 3. Mecanismos mediados por receptores | 4. Bibliografía
Mecanismos mediados por receptores

Las interacciones celulares de los PFGA son mediadas por receptores específicos de los determinantes PFGA de las células de superficie. La presencia del receptor PFGA (RPFGA), un miembro de la superfamilia inmunoglobulina de los receptores, ha sido demostrada en todas las células importantes del proceso aterosclerótico incluyendo los macrófagos derivados de los monocitos, las células endoteliales y las células musculares lisas. El sistema receptor de los PFGA de los macrófagos está estrechamente relacionado con el turnover de PFGA, y se cree que representa un mecanismo que responde a la elevación de los niveles de PFGA que se produce con la edad y la degradación de las proteínas.

En los animales maduros, la expresión de los RPFGA en esas células es baja. Sin embargo, en ciertas circunstancias patológicas, se produce la regulación hacia arriba sostenida de los RPFGA. En las lesiones patológicas, la abundancia de las células de expresión de RPFGA se asocia usualmente con sitios de ligandos de RPFGA acumulados. En la vasculatura diabética, las células que expresan altos niveles de RPFGA están cerca de las áreas en las cuales los PFGA abundantes. La interacción de loa PFGA con los receptores en las células endoteliales provoca la inducción del estrés oxidativo y en consecuencia, la transcripción del factor TNF-kB y VCAM-1. Además, el encuentro de los PFGA con sus receptores específicos provoca la reducción de la función de la barrera endotelial, con el aumento de la permeabilidad de las monoplacas celulares endoteliales. Por lo tanto, dicen los autores, la interacción de los PFGA con los receptores de las células endoteliales puede mediar los eventos que inician la aterogénesis. 

En las células musculares lisas, la unión de las proteínas modificadas por los PFGA a los receptores se asocia con mayor proliferación celular. Aunque el mecanismo preciso de esta respuesta es desconocido, loa efectos mediados por los receptores que promueven el crecimiento se deberían a la mediación de la citocina o del factor de crecimiento. Así que, bajo condiciones de mayor deposición de PFGA en los tejidos, la interacción de las proteínas-PFGA mediada por receptores con las células de la pared vascular facilita la migración de células inflamatorias de la lesión, con la liberación posterior de citocinas promotoras del crecimiento. En trabajos de investigación en ratones se ha demostrado el papel potencial de los RPFGA en el proceso aterogénico en los pacientes diabéticos, independiente de los niveles de glucosa y de lípidos.

Las consecuencias metabólicas de la hiperglucemia tienen lugar en las células en las cuales el transporte de glucemia es bastante independiente de la insulina. La hiperglucemia intracelular resultante ha sido implicada en la patogenia de las complicaciones diabéticas a través de la activación del sistema proteincinasa (CPK) Las concentraciones elevadas de la glucosa ambiental activan la CPK por aumento de la formación de diacilglicerol (el mayor cofactor endógeno celular para la activación de la CPK) de los intermediarios glucolíticos como el fosfato de dihidroxiacetona y el fosfato 3 de gliceraldehído. Este proceso puede mantenerse a través del tiempo.

El sistema CPK está ampliamente distribuido en las células e interviene en la transcripción de varios factores de crecimiento y en la señal de transducción en respuesta a los factores de crecimiento. En las células musculares lisas vasculares, la activación de la CPK modula la tasa de crecimiento, la síntesis de ADN y el turnover del factor de crecimiento. La activación de la CPK aumenta la expresión del factor de transformación del crecimiento ß (TGF-ß), el cual constituye uno de los factores de crecimiento más importantes para la regulación de la producción de la matriz extracelular por activación de la expresión genética de los proteoglucanos y del colágeno y por el descenso de la síntesis de enzimas proteolíticas que degradan las proteínas de la matriz. Se cree que la mayor expresión de TGF-ß provoca el engrosamiento de la membrana basal capilar (una de las alteraciones estructurales precoces en la diabetes).

El estrés oxidativo también se considera responsable en el mecanismo patogénico de la aterosclerosis. Entre las secuelas de la hiperglucemia, se ha propuesto al estrés oxidativo como un mecanismo potencial para la aterosclerosis acelerada. La hiperglucemia puede aumentar el estrés oxidativo a través de varios caminos. Uno, se refiere a las especies de oxígeno reactivo intracelular inducidas por la hiperglucemia, producto del gradiente electromecánico de protones generado por la cadena de transporte electrónico mitocondrial, resultando en una mayor producción de superóxido. Un segundo mecanismo sería la autooxidación de transición metalcatalizada de la glucosa libre, como en los sistemas libres de células. A través de este mecanismo, la misma glucosa inicia la reacción autooxidativa y la producción de radicales libres generando aniones superóxido (O2-) y peróxido de hidrógeno (H2O2). El otro mecanismo comprende la autooxidación metalcatalizada de transición de los productos Amadori unidos a las proteínas, lo cual origina radicales superóxido e hidroxil y compuestos dicarbonil altamente reactivos.

Según informan los autores, existe evidencia de que la hiperglucemia puede comprometer las defensas antioxidantes naturales. En circunstancias normales, los radicales libres son eliminados rápidamente por los antioxidantes como el glutatión reducido, la vitamina C y la vitamina E. En los pacientes diabéticos se ha demostrado la reducción del contenido de glutatión y de la vitamina E, como así de la vitamina C.  Cabe destacar, dicen los autores, que estos mecanismos estarían muy relacionados entre sí.

Glucoxidación: Algunos de los productos individuales de glucosilación avanzados, como la Ne-carboximetil)lisina y la pentosidina, se forman por reacciones de proteínas con la glucosa, solo en condiciones oxidativas. Por lo tanto, dicen, algunos PFGA son producidos por procesos combinados de glucación y oxidación, habiéndose denominado productos de glucoxidación. Cada estructura de PFGA tiene su propio mecanismo de formación, por lo que tiene su propia dependencia con el estrés oxidativo. Sin embargo, aclaran los autores, dado que los productos de glucoxidación de las proteínas son irreversibles, se ha sugerido que pueden ser biomarcadores integrativos del estrés oxidativo acumulado en los tejidos respectivos expuestos. Existe una estrecha correlación entre los niveles de productos de glucoxidación en el colágeno de la piel con la gravedad de la diabetes retiniana, renal o enfermedad vascular.

Estrés oxidativo y activación de la CPK : El estrés oxidativo inducido por la hiperglucemia promueve tanto la formación de los productos finales de la glucosilación avanzada como la activación de la CPK.

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