Linaclotida en el intestino irritable con estreñimiento y en el estreñimiento crónico

Se estima que un 12% a 15% de la población mundial sufre estreñimiento crónico (EC) y síndrome del intestino irritable (SII) con estreñimiento como síntoma predominante (SII-E), respectivamente. La linaclotida es un péptido de 14 aminoácidos que tiene una mínima absorción.

El fármaco se une y activa la guanilato-ciclasa C en la superficie luminal del epitelio intestinal e induce un incremento de los niveles intracelulares y extracelulares de guanosina-monofosfato cíclico.

El resultado es la mayor secreción luminal de cloro y bicarbonato por el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística. En los modelos con animales, la linaclotida también se asoció con una reducción de la nocicepción visceral.

Diversos trabajos clínicos demostraron que la linaclotida es eficaz para el tratamiento de los síntomas intestinales y abdominales en los pacientes con EC y SII-E. Estos resultados motivaron su aprobación para el tratamiento de estos trastornos por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos.

El objetivo del presente artículo fue realizar una revisión sistemática de los estudios clínicos aleatorizados (ECA) y controlados con placebo que evaluaron los efectos de la linaclotida, respecto del placebo, para el tratamiento del SII-E y el EC.

Mediante metanálisis se estimó la eficacia del fármaco para el alivio de los síntomas abdominales y la función intestinal, como criterios individuales y combinados de valoración.

El metanálisis siguió las pautas PRISMA; los artículos se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en MEDLINE (desde 1950 hasta la fecha del estudio), EMBASE y Cochrane Central Register of Controlled Trials (hasta octubre de 2012). Se incluyeron ECA destinados a comparar los efectos de la linaclotida en pacientes adultos con SII-E o EC, según los criterios diagnósticos de Roma II o Roma III.

Los ECA debían ser controlados con placebo y a doble ciego, y aportar los datos sobre el número total de sujetos y de pacientes con respuesta en cada brazo.

Las investigaciones debían referir, como criterio principal de valoración, los índices de respuesta o los cambios respecto del inicio en los síntomas intestinales o el dolor abdominal. Se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, los criterios diagnósticos aplicados y la duración del tratamiento. El riesgo de sesgo (alto, bajo e intermedio) de valoró con las recomendaciones del grupo Cochrane.

El criterio principal de valoración fue la mejoría, respecto del inicio, de los síntomas intestinales, como las deposiciones intestinales completas y espontáneas (DCE) por semana; o de los síntomas abdominales, como el dolor o la distensión.

Se estimaron los riesgos relativos (RR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Los análisis se realizaron en la población con intención de tratamiento (PIT). La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico I2; se aplicaron modelos de efectos aleatorios y se calculó el número necesario para tratar (NNT).

Cuando se analizaron diversas dosis, solo se incluyeron los enfermos que recibieron dosis equivalentes a 145 y 290 µg, aprobadas por la FDA.

Se identificaron 8 ECA, 4 con pacientes con SII-E y, los otros, con enfermos con EC. Los análisis finales se realizaron con 3 trabajos sobre el SII-E y con 3 sobre el EC. Todos los ensayos tuvieron criterios de inclusión (criterios de Roma II o criterios modificados de Roma II para SII-E y EC, respectivamente), diseño e intervenciones similares.

En todos se aportó información sobre la consistencia de las heces; la frecuencia de las deposiciones, y los síntomas abdominales, como el dolor y el malestar.

Los 2 estudios más recientes sobre el SII-E refirieron los nuevos criterios de valoración de la respuesta al tratamiento sugeridos por la FDA, es decir, aumento de una o más DCE por semana y mejoría del 30% o mayor para el promedio semanal de los puntajes del peor dolor abdominal, en comparación con los registros basales, para el 50% de las semanas de tratamiento. Todos los estudios tuvieron riesgo bajo o moderado de sesgo.

En la PIT se incluyeron todos los pacientes asignados a terapia para quienes se dispuso de, por lo menos, una valoración de eficacia posterior a los registros basales; no se incorporaron 11 pacientes.

Se encontró una heterogeneidad mínima o nula para todas las variables de valoración en los estudios sobre el EC, pero una heterogeneidad considerable para las variables de valoración (a excepción de los índices de respuesta en las DCE) en los trabajos sobre el SII-E. Para las estimaciones globales se aplicaron modelos de efectos aleatorios.

Los 3 estudios incluyeron a 2024 pacientes de 44.5 años, en promedio; en 2 ensayos se utilizó linaclotida en dosis de 290 µg y en el restante se evaluaron pacientes asignados a la administración de 75, 150, 300 o 600 µg del fármaco. El tratamiento duró de 4 a 26 semanas. En el estudio con diferentes dosis, solo se incluyeron los enfermos que recibieron 150 o 300 µg de linaclotida, equivalentes a 145 y 290 µg, respectivamente.

Al aplicar la definición de la FDA para el índice de respuesta en las primeras 12 semanas, la linaclotida se asoció con un riesgo relativo (RR) de respuesta de 1.95; IC 95%: 1.30 a 2.94, respecto del placebo; esta estimación global se corresponde con un NNT de 7 (IC 95%: 5 a 11).

Los RR globales para los otros criterios principales de valoración, es decir, el índice de respuesta en las DCE, el dolor abdominal y el criterio combinado, fueron de 3.2 (IC 95%: 2.4 a 4.26), 1.58 (IC 95%: 1.02 a 2.46) y 3.11 (IC 95%: 1.76 a 5.49), en ese orden.

Cuando los datos a las 12 semanas fueron sustituidos por los de la semana 26 referidos en un estudio, se observaron los mismos resultados: RR de la linaclotida, respecto del placebo, según los criterios de valoración propuestos por la FDA, de 1.97 (IC 95%: 1.29 a 3.01) y NNT de 7 (IC 95%: 5 a 12).