► Introducción

Las infecciones del sitio quirúrgico son responsables por hasta el 20% de las infecciones adquiridas por cuidado de la salud fuera de la unidad de cuidados intensivos, y es la causa más común de infecciones adquiridas por la atención de la salud entre los pacientes quirúrgicos [1].

La profilaxis antibiótica quirúrgica (PAQ) ha demostrado disminuir el riesgo de infecciones postoperatorias para una cantidad de procedimientos a través de las disciplinas quirúrgicas [2-4]. Sin embargo, para muchos procedimientos, el beneficio de la PAQ es incierto y la decisión de utilizar la profilaxis queda a discreción del cirujano actuante, con un importante grado de variabilidad interoperador.

La PAQ puede disminuir la tasa global de infecciones, pero existe la preocupación sobre su potencial para causar daño. Una dosis única de PAQ puede incrementar la resistencia antibiótica en una bacteria colonizante  y, consecuentemente, la PAQ podría contribuir a las infecciones resistentes a los antibióticos [5-7].

En los EEUU, aproximadamente 2 millones de personas desarrollan infecciones resistentes a los antibióticos cada año. Esas infecciones son difíciles de tratar y tienen una mayor mortalidad y morbilidad, comparadas con las infecciones no resistentes [8,9]. Simultáneamente, las tasas de infecciones postoperatorias para procedimientos seleccionados son bajas y han estado bajando progresivamente [10-12].

Si la PAQ aumenta el riesgo de infecciones antibiótico-resistentes, el daño potencial de la PAQ puede superar una modesta reducción global en las tasas de infecciones postoperatorias, particularmente en procedimientos con tasas tradicionalmente bajas de infecciones postoperatorias. Este estudio fue realizado para evaluar la relación entre el uso de la PAQ y el desarrollo de las infecciones postoperatorias resistentes  los antibióticos.

► Métodos

♦ Población

Este fue un estudio retrospectivo de cohorte. Las personas adultas de 18 o más años de edad, evaluadas en un hospital urbano de atención terciaria en Nueva York, fueron consideradas para el estudio si habían tenido 1 de los procedimientos quirúrgicos electivos de una lista específica, entre 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2016. Se seleccionó el año 2008 para comenzar el estudio, porque fue la fecha más temprana en la que estuvieron disponibles los datos electrónicos completos.

Para los pacientes con operaciones múltiples durante el período en estudio, sólo se analizó el primer procedimiento. Se buscó incluir una lista amplia de diferentes operaciones que abarcara tantas disciplinas quirúrgicas como fuera posible y para las que la profilaxis antibiótica es considerada discrecional de acuerdo con las guías actuales de la especialidad o de las sociedades científicas [2,5,13-17].

Los procedimientos quirúrgicos fueron identificados primero por su código relevante, y luego filtrados utilizando búsquedas inteligentes por palabras claves, para excluir situaciones en las que se usaron múltiples códigos para describir distintos estadios de una única operación (por ej., laparotomía exploradora y pancreatectomia parcial). Los procedimientos quirúrgicos seleccionados fueron revisados también por un grupo de expertos para la precisión y concordancia con los comportamientos de la práctica clínica.

Los pacientes fueron incluidos en el estudio si habían tenido 1 de los procedimientos preseleccionados y desarrollado seguidamente una infección postoperatoria dentro de los 30 días. La infección postoperatoria fue definida como un cultivo postoperatorio de cualquier sitio o líquido mostrando crecimiento bacteriano y especiación. Las pruebas de vigilancia para la colonización no fueron incluidas en esa definición.

Se eligió un corte a los 30 días para balancear la duración del efecto observado de una dosis única de antibiótico (hasta 12 meses). [18-20], con la presunción de que cualquier efecto de los antibióticos sobre los patrones de resistencia bacteriana probablemente disminuye con el paso del tiempo.

Para enfocarse sobre el incidente más que en las infecciones prevalentes, se excluyó a los pacientes que desarrollaron cultivos positivos para infección dentro de las primeras 24 horas del postoperatorio. Para asegurar un tiempo mínimo de seguimiento, los pacientes que fallecieron dentro de las 24 horas del postoperatorio fueron excluidos. Este protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional del Columbia University Medical Center.

♦ Infecciones postoperatorias resistentes a los antibióticos

Los cultivos especializados, tales como aquellos realizados en materia fecal o muestras vaginales, no fueron incluidos. Además, los resultados de los hisopos de vigilancia y los datos microbiológicos no cultivables (por ej., los resultados de la reacción en cadena de la polimerasa o del inmunoensayo enzimático), no fueron incluidos. Todos los cultivos fueron realizados por un único laboratorio clínico usando técnicas estándar.

♦ Exposición primaria

La exposición primaria fue la profilaxis antibiótica, definida como el uso de antibióticos de cualquier clase y dosis, desde 1 hora antes de la primera incisión, hasta el fin de la operación. La PAQ fue averiguada electrónicamente desde el sistema de entrada de pedidos del proveedor; se capturaron los antibióticos dados en el área preoperatoria así como los antibióticos suministrados en la sala de operaciones. Se eligió el punto de corte de 1 hora basado en las guías actuales relacionadas con el momento óptimo para la PAQ, y fue adicionalmente explorado en los análisis de sensibilidad [5,23,24].

♦ Covariables

Se usaron las búsquedas automáticas para recolectar la información demográfica, las comorbilidades usando los datos de reclamo (para computar el índice de comorbilidad de Charlson) [25,26], y la exposición previa a antibióticos e inmunosupresores (dentro de los 90 días de la cirugía). Los inmunosupresores incluyeron a los esteroides a una dosis mínima de 5 mg de prednisona o equivalente, inhibidores de la calcioneurina, antimetabolitos, agentes anti factor de necrosis tumoral y micofenolato.

Los datos microbiológicos desde 90 días antes de cada procedimiento fueron reunidos, incluyendo el sitio o líquido originario (por ej., orina), organismo, y patrón de resistencia del organismo. Se capturaron las características operatorias, incluyendo la admisión hospitalaria pre y postoperatoria y la duración de la cirugía.

La admisión hospitalaria inmediatamente antes y después de la cirugía primaria fue clasificada categóricamente, basado en si había existido una admisión por 24 horas o más antes de la cirugía, o 24 horas o más después; se examinó también si había habido una internación antes de la cirugía primaria. La duración de la cirugía se definió como el tiempo desde la primera incisión hasta el momento en que el paciente abandonó el quirófano y fue clasificada en tertiles aproximados.

♦ Abordaje estadístico

Las variables continuas fueron examinadas gráficamente para poder seleccionar los cortes apropiados. Las variables categóricas fueron comparadas utilizando la prueba de chi cuadrado o la exacta de Fisher cuando se esperaban 5 o menos eventos en alguna categoría. El resultado primario fue determinado usando un modelo de regresión logística para comprobar el riesgo para infecciones resistentes vs no resistentes.

Se decidió a priori que el modelo multivariable incluiría las variables representando la exposición pasada a los antibióticos, y representando la duración de la cirugía, porque esas variables son factores claves de confusión para la relación entre la PAQ y las infecciones postoperatorias antibiótico-resistentes.

Para construir el modelo multivariado final, se testearon paso a paso variables adicionales y se las incluyó si tenían una relación independiente significativa con el resultado de interés, o si habían alterado el coeficiente β representando PAQ ≥ 10%. Todos los análisis fueron realizados usando el programa estadístico STATA, versión 14 (Stata Corp), con un nivel de significación α = 0,05.

♦ Análisis de sensibilidad

La dosificación óptima para la PAQ es controversial [23,27]. Para comprobar la robustez de los hallazgos de este estudio, se repitió el modelo final después de extender la definición de la PAQ para incluir a los antibióticos dados desde 4 horas antes de la primera incisión hasta el final del procedimiento.

Se usaron los marcos alternativos del tiempo de seguimiento y las definiciones alternativas para la resistencia antibiótica [22,28,29], así como pruebas adicionales de robustez; se repitió el modelo final con la ventana de seguimiento estrechada a 14 días y con la resistencia antibiótica redefinida en resistencia a 3 o más clases de antibióticos.

Para evaluar el desarrollo de resistencia antibiótica postoperatoria de una manera específica por clase, se testearon los 3 antibióticos más comúnmente usados para la profilaxis, para la resistencia postoperatoria dentro de la clase (por ej., uso de cefalosporinas y subsiguiente resistencia a las cefalosporinas).

Para explorar adicionalmente los factores de riesgo para la infección postoperatoria del tracto urinario, se recogieron los datos relacionados con la colocación intraoperatoria de catéteres urinarios o durante el período postoperatorio. También se consideraron análisis seleccionados estratificados y puntos de corte alternativos para las variables continuas, dentro del modelo final.

► Resultados

El uso de la PAQ no se asoció con un aumento del riesgo para las infecciones antibiótico-resistente

♦ Población

Hubo 22.138 adultos únicos que fueron operados dentro de las categorías pre-seleccionadas, entre 2008 y 2016, y que cumplieron con los otros criterios de inclusión. De ellos, 689 (3,1%) desarrollaron infecciones dentro de los 30 días postoperatorios y fueron analizados.

♦ Línea de base y características operatorias

La mediana del tiempo hasta la infección fue de 10 días (rango intercuartilar: 5 a 19 días). Entre aquellos con infecciones postoperatorias, 550 (80%) sujetos habían recibido PAQ. Las clases más comunes de antibióticos utilizados fueron las cefalosporinas, seguidas por piperacilina-tazobactam y gentamicina.

Los individuos que desarrollaron infecciones resistentes, comparados con los que presentaron infecciones no resistentes, tuvieron una probabilidad mayor de tener infecciones previas comprobadas por cultivos positivos.

Las operaciones más comunes fueron: cistoscopía, biopsia ganglionar linfática, y colecistectomía laparoscópica no complicada. La mayoría de los sujetos no requirió admisión hospitalaria preoperatoria y la mayoría pasó menos de 24 horas postoperatorias en el hospital.

Los procedimientos fueron relativamente breves, con un 56% de los pacientes abandonando la sala de operaciones dentro de las 2 horas de haber ingresado a la misma.

♦ Infecciones postoperatorias resistentes a los antibióticos

La orina fue la fuente más común de cultivo, siendo responsable por el 63% de todos los cultivos. Los organismos cultivados más comúnmente fueron: Escherichia coli, Enterococcus y Klebsiella pneumoniae. Entre las clases de antibióticos, la resistencia fue observada más a menudo para penicilinas, cefalosporinas y fluoroquinolonas.

Entre los organismos, las tasas más altas de resistencia se observaron con los Enterococcus (72% de los cultivos mostraron resistencia ≥ 1 clase de antibióticos), Proteus mirabilis (70%) y  E Coli (67%).

♦ Análisis multivariable

No hubo diferencia en las tasas de resistencia antibiótica cuando se compararon aquellos que recibieron y no recibieron PAQ (49% vs 47% respectivamente; p = 0,68).

En el modelo multivariable final, tampoco hubo diferencia basada en la PAQ después de ajustar por potenciales factores de confusión (odds ratio [OR]: 0,99; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,67 a 1,46).

La ocurrencia de infecciones antibiótico-resistentes previas fue el predictor clave de una infección antibiótico-resistente postoperatoria (OR: 1,81; 95% IC: 1,16 a 2,83).

♦ Análisis de sensibilidad

Se realizaron varias pruebas para explorar la robustez de los resultados. No hubo cambio en el resultado principal cuando la definición de PAQ se extendió para incluir a los antibióticos recibidos dentro de las 4 horas previas a la primera incisión o durante la operación (OR: 0,94; 95% IC: 0,63 a 1,40).

Tampoco hubo cambio cuando la ventana del seguimiento se estrechó a 14 días (OR: 0,82; 95% IC: 0,50 a 1,34), o cuando la definición de infecciones resistentes se estrechó para incluir sólo a las infecciones con resistencia en ≥ 3 clases de antibióticos (OR: 1,53; 95% IC: 0,90 a 2,60).

No hubo evidencia de resistencia a una clase específica de antibióticos cuando las clases de antibióticos más usadas incluyeron cefalosporinas (p = 0,15), piperacilina-tazobactam (p = 0,85) y vancomicina (p = 0,50). La relación entre PAQ e infecciones resistentes no cambió cuando la duración de la hospitalización previa se organizó en tertiles y se incluyó en el modelo final (OR: 0,99; 95% IC: 0,67 a 1,47).

No hubo cambio en la relación de interés después de excluir los procedimientos quirúrgicos generales (OR: 1,07; 95% IC: 0,67 a 1,69), o después de excluir los procedimientos urológicos (OR: 0,98; 95% IC: 0,61 a 1,56), o dentro del estrato de procedimientos solamente urológicos o ginecológicos (OR: 1,30; 95% IC: 0,72 a 2,35). Tampoco hubo cambio después de excluir los cultivos con crecimiento de Staphylococcus coagulasa-negativos (OR: 1,05; 95% IC: 0,70 a 1,59).

Finalmente, dado que muchas de las infecciones fueron urinarias, se examinaron los datos relacionados con la colocación de catéteres permanentes. Nuevamente, no se vieron cambios en la relación PAQ-infección resistente cuando se incluyó la presencia o ausencia de esos catéteres en el modelo final (OR: 1,01; 95% IC: 0,68 a 1,49).

► Discusión

En este estudio retrospectivo de cohorte de gran tamaño, el uso de la PAQ no se asoció con un aumento del riesgo para las infecciones antibiótico-resistentes. Ese hallazgo fue robusto cuando se lo operó diferentemente y también cuando el resultado primario fue redefinido para capturar a las infecciones resistentes a múltiples drogas.

No hubo cambio en la relación entre PAQ e infección postoperatoria antibiótico-resistente cuando los resultados fueron estratificados por tipo de procedimiento, o después de ajustar por factores conocidos para el riesgo de infección, tales como la presencia de un catéter urinario a permanencia. La presencia de una infección previa resistente a antibióticos fue el predictor principal de infección postoperatoria antibiótico-resistente.

Estudios previos han encontrado que el uso de antibióticos se asocia con el subsecuente desarrollo de resistencia antibiótica [30-32]. Ese hallazgo es preocupante, porque las infecciones antibiótico-resistentes están asociadas con un aumento en la morbilidad y mortalidad, así como con estadías hospitalarias más prolongadas y costosas [9,33].

La PAQ es usada comúnmente para procedimientos con riesgos relativamente bajos para la infección postoperatoria. Si la PAQ estuviera asociada aún con un leve aumento en el riesgo de infecciones postoperatorias antibiótico-resistentes, esa observación podría volverse un factor significativo en la ecuación riesgo-beneficio para el uso de la PAQ.

La falta de una asociación vista en este estudio brinda una seguridad importante a los cirujanos que eligen usar la PAQ para procedimientos seleccionados y también una guía útil para los programas de administración de antibióticos, buscando minimizar el uso potencialmente peligroso de los mismos.

La presencia de una infección antibiótico-resistente previa se asoció con un riesgo aumentado para la infección postoperatoria resistente a los antibióticos

Una dosis única o un curso breve de antibióticos parecen tener un impacto duradero sobre la composición del microbioma gastrointestinal humano y sobre el desarrollo de colonización por organismos antibiótico-resistentes [34]. El curso breve de antibióticos disminuye la riqueza taxonómica bacteriana y la diversidad dentro del intestino distal por hasta 12 meses [18,19,35,36]. Aún las dosis únicas de antibióticos parecen llevar a tasas aumentadas de colonización con organismos resistentes [7,37], aunque existe cierta inconsistencia entre los estudios [38].

Notablemente, esos estudios se han enfocado sobre los cambios en los organismos colonizantes, más que sobre el desarrollo de infecciones clínicas con patógenos resistentes. Es posible que, aunque la dosis única de antibióticos afecte la colonización con organismos antibiótico-resistentes, esa colonización no se convierta en una infección manifiesta, a menos que la presión selectiva de los antibióticos sea más prolongada.

La presencia de una infección antibiótico-resistente previa se asoció con un riesgo aumentado para la infección postoperatoria resistente a los antibióticos. Esto concuerda con estudios previos que apoyan la utilidad de los datos de cultivos individuales previos, para predecir los patrones subsiguientes de susceptibilidad antibiótica en infecciones tanto médicas como quirúrgicas [39,41].

El conocimiento del dato de un cultivo individual pasado y el riesgo relacionado para la infección antibiótico-resistente, es una parte crucial de la selección apropiada de antibióticos para un paciente determinado [40,42,43]. Un abordaje combinado a la PAQ basado sobre los riesgos específicos del procedimiento, en conjunto con los datos de cultivos previos del propio paciente, podría servir potencialmente para mejorar los resultados clínicos.

Notablemente, este estudio se restringió a los pacientes que tenían infecciones comprobadas por cultivos en el período postoperatorio (las tasas de PAQ fueron comparadas en pacientes con infecciones antibiótico-resistentes versus no resistentes, más que comparar tasas en pacientes con infecciones antibiótico-resistentes versus sin infecciones).

Los autores creen que ese abordaje minimiza los potenciales factores de confusión debidos a las diferencias basales de los pacientes, porque elimina la falta de seguimiento y asegura una relativa homogeneidad dentro de la población (hubo alguna clase de infección postoperatoria en todos los pacientes). Adicionalmente, el análisis representó la mayoría de los factores que probablemente influencian el riesgo de infección postoperatoria antibiótico-resistente y se realizó en una cohorte grande.

Las tasas de adhesión a las guías para la PAQ son del 53% al 83%, dependiendo de qué aspectos de las guías son investigados [44,45]. Muchos cirujanos usan la PAQ cuando no está indicada [46,47] y muchos también fallan en suministrar antibióticos cuando están indicados [45]. Este estudio se enfocó sobre procedimientos en los que el uso de la PAQ es considerado a discreción, de acuerdo con las guías actuales, y sobre procedimientos con tasas basales bajas de infecciones postoperatorias; los resultados no deberían generalizarse a los tipos de procedimientos que no fueron incluidos en el análisis.

Existen otras limitaciones en el estudio. Aunque el estudio fue de gran tamaño, los autores no pueden excluir completamente la posibilidad de que el uso de la PAQ se asociara con un aumento modesto de las infecciones antibiótico-resistentes. Se tomó en consideración una amplia variedad de potenciales factores de confusión, pero no fue posible evaluar los efectos potenciales del estatus socioeconómico sobre la adhesión postoperatoria a las recomendaciones del seguimiento.

Se trata de un estudio de un único centro y es posible que los resultados difieran en una diferente población de pacientes o del entorno hospitalario. Finalmente, este abordaje asume que los resultados positivos de los cultivos en pacientes postoperatorios representan infecciones clínicamente relevantes. Este abordaje fue elegido para evaluar la cuestión mecanicista subyacente: ¿una única dosis de PAQ es suficiente para causar resistencia antibiótica? Deberían considerarse abordajes alternativos es estudios futuros

► Conclusiones

El uso de PAQ para procedimientos con riesgo bajo no se asoció con el riesgo de infección postoperatoria antibiótico-resistente, en una cohorte grande retrospectiva de pacientes con infecciones postoperatorias. No hubo asociación entre la PAQ y el riesgo de infección resistente a los antibióticos en múltiples análisis de sensibilidad.

El antecedente de una infección antibiótico-resistente previa fue el principal predictor del riesgo de infección postoperatoria antibiótico-resistente.

Cuando la PAQ es usada en pacientes con ese antecedente, los antibióticos deberían seleccionarse basado en los resultados de los cultivos previos. Esos pacientes ameritan también un monitoreo postoperatorio estrecho para la infección. El temor a la resistencia antibiótica no debería conducir la decisión de usar o no la PAQ.

*Traducción y resumen objetivo Dr. Rodolfo Altrudi para IntraMed