Nuevas opciones para un viejo problema | 29 SEP 17

Linaclotida en la constipación crónica y el síndrome de intestino irritable

La linaclotida es un fármaco eficaz para el tratamiento de la constipación crónica y el síndrome de intestino irritable, especialmente cuando presenta síntomas de constipación.

Introducción

La constipación crónica (CC) es una afección muy frecuente, con cifras de prevalencia de hasta el 14% en la población general. El sexo femenino, la edad avanzada y el nivel socioeconómico bajo son factores que se asocian con un aumento de su frecuencia.

La CC se caracteriza por deposiciones infrecuentes y dolorosas, de consistencia dura, en combinación con malestar abdominal, hinchazón, calambres y dolor. Pese a que el tratamiento inicial suele incluir laxantes de venta libre, un gran número de pacientes no controla su dolencia en forma satisfactoria con esta medida.

En muchos individuos, la CC se superpone con el síndrome de intestino irritable (SII-C), que presenta una prevalencia del 15% en los países occidentales. Esta afección se caracteriza por dolor abdominal, malestar e hinchazón asociados con hábitos intestinales alterados y su tratamiento suele ser dirigido a uno de los síntomas.

Recientemente, varios fármacos han demostrado ser más eficaces que el placebo en el tratamiento de la CC. Entre ellos, la linaclotida, un péptido de administración oral, ha sido eficaz en pacientes con CC y con SII-C. Este agente ha sido aprobado para estas aplicaciones en Europa y Estados Unidos.

La presente revisión comenta la farmacología, la eficacia y el perfil de seguridad de la linaclotida.


Farmacología básica

La guanilato ciclasa (GC) es una enzima que se expresa en la superficie luminal de las células epiteliales intestinales; su activación regula la secreción de ácido clorhídrico. La guanilina y la uroguanilina son ligandos endógenos de esta proteína.

La linaclotida es un análogo trunco de la enterotoxina termoestable de cepas patogénicas de Escherichia coli que presenta un efecto agonista de la GC, con mayor potencia que sus ligandos fisiológicos y una alta resistencia a la degradación proteolítica. La activación de la GC aumenta la producción de GMPc, que a su vez activa varias proteínas quinasas dependientes de GMPc (PKG). Algunas de éstas regulan la actividad de canales iónicos transmembranosos, fenómeno que influye en la homeostasis de los líquidos intestinales.


Farmacocinética

En estudios en animales, se ha establecido que la absorción intestinal de la linaclotida es baja, con una biodisponibilidad oral resultante del 0.1%. Además, menos del 1% de la dosis administrada en forma oral se recupera de las heces luego de 24 horas. Esto se debe a que el fármaco sufre digestión proteolítica en el tracto gastrointestinal, con un primer paso a nivel duodenal por parte de la carboxipeptidasa A, y una segunda instancia de reducción de enlaces disulfuro. Este proceso resulta en metabolitos vulnerables a la proteólisis, que los transforma en aminoácidos absorbibles a nivel de la mucosa intestinal.

La exposición sistémica a la linaclotida es mínima, con concentraciones plasmáticas pico de 2.97 ng/ml para el fármaco y 2.28 ng/ml para su principal metabolito a los 5 minutos de la administración; a los 40 minutos se alcanzan valores indetectables.


Farmacodinamia

Estudios preclínicos

En estudios preclínicos, la inyección de linaclotida aumentó el volumen de secreción luminal en varios segmentos de intestinos de rata, junto con un aumento en la producción de GMPc, que alcanzó proporciones significativas en el duodeno y el yeyuno, pero no en el íleon. Ensayos en ratones deficientes del gen de la GC demostraron que este efecto se debe a la acción de la linaclotida sobre esta enzima.

El fármaco, además, aumentó la velocidad de tránsito intestinal en ratas. Otro experimento que comparó ratones normales con especímenes deficientes de GC demostró que esta acción sólo ocurre en presencia de la enzima. Por otro lado, varios modelos de roedores sirvieron para documentar el efecto de la activación de la GC en la hiperalgesia intestinal: por este mecanismo, la linaclotida disminuye la sensibilidad a la distensión visceral. Sin embargo, los hallazgos acerca del mecanismo de acción de la GC a este nivel son poco claros.

Estudios en seres humanos

En un ensayo en fase I aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, la linaclotida disminuyó la consistencia de las heces y aumentó la facilidad de su pasaje, su frecuencia y su peso total. En este trabajo, el fármaco fue bien tolerado, sin efectos adversos graves en ninguna de las dosis utilizadas.


Estudios clínicos

Los mejores resultados se obtuvieron con dosis de 1 000 µg.

CC idiopática

En un ensayo aleatorizado, multicéntrico y a doble ciego que contó con 42 participantes, la linaclotida produjo un aumento dependiente de la dosis de las deposiciones espontáneas semanales y una disminución de la consistencia de las heces, en comparación con el placebo. Los mejores resultados se obtuvieron con dosis de 1 000 µg. El fármaco también fue superior al placebo en la mejoría del malestar abdominal. El evento adverso más frecuente fue la diarrea, que sólo llevó a un paciente a la interrupción del tratamiento con linaclotida.

 

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