Endarterectomía iliofemoral en pacientes con diabetes

► Introducción

La prevalencia de la diabetes mellitus (DM) está en aumento en todo el mundo [1]. La DM es un factor de riesgo conocido para la aterosclerosis y, por lo tanto, para la enfermedad arterial periférica (EAP) [2]. Las formas en las que la DM influencia sobre la enfermedad vascular son múltiples. La DM se asocia con una actividad inflamatoria aumentada y activación de células endoteliales, causando remodelación constrictiva [3-5].

Por otra parte, la DM ocasiona hipercoagulabilidad, la que juega un rol en el crecimiento de la placa y en su rotura, e incrementa el riesgo de oclusión intravascular o trombosis repentinas [6]. Los pacientes con DM y EAP tienen más del doble de riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular, comparados con los pacientes con DM sin EAP [7-9]. Además, la duración de la DM se asocia con una prevalencia más alta de EAP [9]. Dado que la prevalencia de la DM se está expandiendo dramáticamente y la enfermedad ocurre cada vez más en gente más joven [10], el número de pacientes con DM afectados con EAP en su vida posterior aumentará, incrementando consecuentemente la carga financiera sobre los sistemas de atención de la salud mundialmente [3,11].

Las características de la placa de los pacientes con DM han sido previamente examinadas histológicamente, predominantemente en las arterias carótidas y coronarias, pero se han obtenido resultados conflictivos, presumiblemente a causa del pequeño número de pacientes [3]. Un estudio grande realizado en pacientes carotídeos con DM no mostró diferencias en las características de la placa entre los pacientes con y sin DM [12]. Las imágenes de las placas en pacientes con EAP revelaron que la aterosclerosis inducida por la DM se localizaba principalmente en las arterias por debajo de la rodilla en lugar de los segmentos iliofemorales [13,14].

Asimismo, se asoció con calcificación de la capa media de las arterias en lugar de la íntima, conocido como esclerosis de Mönckerberg [15,16]. Las características histológicas que tienen las placas periféricas, hasta donde llega el conocimiento de los autores del presente trabajo, no han sido investigadas nunca en una cohorte grande de pacientes con EAP y DM, una comorbilidad prevalente. Por otra parte, no queda en claro si la DM es un predictor independiente y causativo para la enfermedad cardiovascular secundaria o para la disminución de las tasas de permeabilidad, en pacientes con EAP sometidos a revascularización quirúrgica [5,17,20].

Para este estudio, los autores analizaron una cohorte grande de pacientes sometidos a la remoción de la placa de las arterias iliofemorales, para determinar el impacto de la DM sobre las características de la placa. Además, se evaluó el resultado clínico en los pacientes con DM y EAP después de la endarterectomía. Se partió de la hipótesis de que la composición de la placa de las arterias iliofemorales, en pacientes con DM, podría ser diferente comparado con los pacientes sin DM, y que los pacientes con DM podrían tener peores resultados clínicos y una mayor necesidad de revascularización de vasos específicos (RVE).
 

► Métodos

♦ Población de pacientes

El bio-banco “Athero Express” en un estudio prospectivo en curso, que incluye especímenes de sangre y placas de pacientes sometidos a cirugía de endarterectomía carotídea o iliofemoral, en dos grandes hospitales terciarios de derivación en Holanda, el  St. Antonius Hospital en Nieuwegein y el University Medical Center en Ultrecht [21]. La remoción de las placas es efectuada de acuerdo con normativas locales e internacionales, ya sea por tromboendarterectomía directa o por endarterectomía remota [22]. El uso de parche fue a discreción del cirujano. Los datos clínicos fueron recolectados prospectivamente de los archivos de los pacientes y de cuestionarios estandarizados.

Para este estudio, se incluyó la primera entrada de endarterectomía ilíaca o femoral para cada paciente único, sin ningún criterio de exclusión. Eso les permitió a los autores investigar el efecto de una de las comorbilidades más prevalentes en la EAP sobre la histología de la placa, y comparar eso con la literatura existente sobre otros dominios de la placa, tales como las placas carotídeas y coronarias.

La presencia de DM fue definida como la presencia de una de las siguientes: (1) DM en los antecedentes médicos extraídos del archivo del paciente; (2) uso de insulina o de inhibidores orales de la glucosa extraído del archivo del paciente; o (3) DM auto-reportada en el cuestionario por el paciente. La duración de la enfermedad fue extraída del cuestionario del paciente. Una arteria re-estenosada a nivel basal fue definida como cirugía sobre una arteria ya tratada en el pasado, ya sea mediante intervención percutánea o cirugía.

Los datos del seguimiento alejado durante un período de 3 años fueron obtenidos a través de cuestionarios enviados a los pacientes. Los eventos cardiovasculares secundarios fueron validados usando los registros médicos conservados por los médicos generalistas. Los eventos cardiovasculares compuestos secundarios fueron definidos como: infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV), muerte cardiovascular o intervención periférica.

La muerte cardiovascular fue definida como una de las siguientes: IM fatal, ACV fatal (ya sea hemorrágico o isquémico), rotura aneurismática abdominal fatal, falla cardíaca o muerte súbita. El ACV fue definido como síntomas neurológicos durando > 24 horas y diagnosticados por un neurólogo como ACV. Los antecedentes de enfermedad arterial coronaria fueron definidos como alguno de los siguientes: IM o intervención coronaria percutánea o cirugía de bypass coronario con injerto.

Las intervenciones periféricas consistieron en cirugía o eventos percutáneos, incluyendo trombolisis, en cualquier arteria distinta de las coronarias y la aorta. Los pacientes pudieron haber tenido más de un evento, pero sólo la primera ocurrencia, de cualquiera de los objetivos finales secundarios, fue usada para los análisis de sobrevida en los objetivos finales compuestos. Para determinar una medida de la permeabilidad, la RVE fue definida, durante el seguimiento de 3 años, como reintervención periférica sobre el mismo lado y arteria operada, como en la cirugía de entrada. Si los pacientes eran sometidos a más de una RVE, la primera fue la usada como un objetivo final para el análisis de supervivencia de la sobrevida libre de RVE.

Este estudio fue aprobado por los respectivos comités de ética médica de ambos hospitales. El estudio fue realizado de acuerdo con la declaración de Helsinki. Todos los pacientes brindaron un consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio.

♦ Recolección de la muestra

Una descripción detallada de la recolección de las muestras dentro del bio-banco Athero-Express pude encontrarse en otro artículo [21]. De manera resumida: la sangre es recolectada preoperatoriamente de la arteria radial y seguidamente guardada a -80º. La placa es procesada inmediatamente después de la remoción quirúrgica. La lesión culpable es identificada y almacenada en formaldehido al 4%, decalcificada (ablandamiento de la calcificación en la placa para propósitos de manipulación, sin disolución completa), y embebida en parafina para el análisis histológico. El resto de la placa es cortado en piezas de 5 mm y almacenado a -80º.

♦ Evaluación histológica

Las secciones transversales de la placa son usadas para la evaluación histológica [23]. Los especímenes fueron teñidos para macrófagos (CD68), células de músculo liso (α-actina), colágeno (rojo picrosirio), extensión de la calcificación (hematoxilina-eosina) y microvasos (CD34). La presencia de trombosis en la placa fue determinada usando una combinación de trombos luminales, hemorragia intraplaca, tinción con hematoxilina-eosina, y presencia de fibrina en la tinción con ácido fosfotúngstico-hematoxilina de Mallory.

La presencia de trombosis luminal, hemorragia intraplaca, o ambas, fue considerada como positiva para trombosis de la placa. Se usaron análisis computarizados para cuantificar los macrófagos y las células de músculo liso como porcentaje del área de la placa. Los microvasos fueron contados en 3 puntos después de la identificación morfológica y promediados por preparado [24]. El colágeno y la calcificación fueron categorizados semi-cuantitativamente en: no (ausencia), menor, moderada y alta tinción, con magnificación de 40x.  Esas categorías fueron agrupadas en grupos (no/menor y moderada/alta) para los análisis, en donde no/menor representa ausencia de tinción o tinción con unas pocas células agrupadas, y moderada/alta representa áreas más grandes de tinción positiva.

El tamaño del núcleo lipídico fue evaluado utilizando luz polarizada y cortando un área del 10% de la placa. La microscopía de imagen digital (AnalySIS, versión 3.2, Soft Imaging GmbH, Munster, Alemania) fue usada para cuantificar las características de la placa y para determinar el área de la placa mediante el trazado de la lámina elástica interna, como fuera descrito anteriormente [25]. Todos los preparados histológicos fueron evaluados por el mismo técnico, sin conocimiento del caso [23].

♦ Análisis estadístico

Se compararon las características basales entre los pacientes con y sin DM utilizando las pruebas U de Mann-Whitney para las variables continuas distribuidas no normalmente, y las pruebas de c² para las variables categóricas. Los datos fueron imputados utilizando imputación simple. Todas las variables con un valor de P  < 0,1 fueron consideradas como posibles factores de confusión para la asociación entre DM y características de la placa o resultados.

Los posibles factores de confusión fueron testeados univariablemente contra las características de la placa o los resultados y, si una asociación era encontrada (punto de corte P < 0,1), la variable era añadida en el modelo final de la asociación entre DM y características de la placa o resultados. Si en el análisis univariable se había identificado un posible factor de confusión con cualquiera de las características de la placa, el mismo fue añadido en los modelos finales de la asociación entre DM y características de la placa.

Los posibles factores de confusión que fueron identificados fueron: índice de masa corporal, hipercolesterolemia, fumador actual, hipertensión, antecedentes de enfermedad coronaria, niveles de colesterol total, niveles de lipoproteína de baja densidad y uso de estatinas. Si en el análisis univariable un posible factor de confusión estaba asociado significativamente con el objetivo final compuesto, fue añadido en el modelo final de la asociación entre DM y resultados. Los posibles factores de confusión determinados de esa manera fueron: hipercolesterolemia, antecedentes de enfermedad coronaria, amputación previa de la pierna, clasificación de Fontaine y uso de estatinas.

Se emplearon modelos de regresión logística para determinar la diferencia entre pacientes con y sin DM sobre diferentes características binarias de la placa. Los modelos lineales fueron utilizados para determinar esa diferencia entre características de la placa transformadas en logaritmo continuo. Un modelo de riesgos proporcionales de Cox fue usado para determinar la diferencia entre los pacientes con y sin DM sobre los eventos compuestos cardiovasculares y la RVE durante el seguimiento de 3 años.

Se utilizaron las estimaciones de sobrevida de Kaplan-Meier para los análisis sobre el efecto de la DM en subgrupos, en los que se compararon los estratos con pruebas de log rank. Los valores con una P < 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. La imputación simple fue llevada a cabo con la plataforma de computación R, versión 3.0.2. Todos los otros análisis fueron realizados con el programa SPSS, versión 21.0 (IBM Corp, Armonk, NY).
 

► Resultados

♦ Características basales

Se incluyó un total de 651 pacientes en este estudio, de los que 168 (30,4%) fueron diagnosticados con DM al momento de la inclusión. De esos pacientes con DM, 64 (32,3%) estaban usando insulina. Los factores de riesgo cardiovascular, tales como un índice alto de masa corporal, presión arterial elevada e hipercolesterolemia auto-reportada, fueron más prevalentes en los pacientes con DM.

Los pacientes con DM fumaban menos y estuvieron más frecuentemente tratados con estatinas, posiblemente como estrategias de prevención secundaria, resultando en niveles más bajos de colesterol, comparados con los pacientes sin DM. Los pacientes con DM presentaron una duración más prolongada de los síntomas de la EAP y tenían una indicación clínica más severa para la cirugía, incluyendo pérdida de tejidos (34,1% vs 16%) y dolor de reposo (26,3% vs 21,6%), entre pacientes con y sin DM, respectivamente. Los pacientes con DM tuvieron más a menudo antecedentes de eventos vasculares, incluyendo amputación (parcial) de la pierna contralateral.

♦ Fenotipo de la placa

Para determinar el impacto de la DM sobre los fenotipos de las placas periféricas, se compararon siete fenotipos de placas entre los pacientes con y sin DM. Después de la corrección por posibles factores de confusión utilizando un modelo multivariable de regresión logística, los pacientes con DM tenían significativamente más calcificación en sus placas, comparado con los pacientes sin DM (odds ratio [OR]: 2,1; 95% intervalo de confianza [IC]: 1,43-3,12; P < 0,01). Ninguna otra característica histológica de la placa difirió significativamente entre los dos grupos.