Correlación entre la reserva cognitiva y los niveles de Abeta1-42

► Introducción

La declinación progresiva, funcional y cognitiva es la característica principal de la enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurodegenerativo. Se ha demostrado que las alteraciones anatomopatológicas de la EA aparecen años antes del diagnóstico clínico y que la etapa asintomática es seguida de una fase de deterioro cognitivo leve (DCL).

El DCL es un factor predictivo del riesgo de aparición de EA y otras formas de demencia, que se caracteriza por la presencia objetiva de deterioro cognitivo y trastornos subjetivos de la memoria, con función cognitiva general y capacidad para la realización de las actividades cotidianas conservadas.

Los índices de conversión del DCL a la EA son del 5% a 23%; muchos pacientes con DCL permanecen estables o evolucionan a otras formas de demencia. Las lesiones definitorias de la EA esporádica son las inclusiones intraneuronales de proteínas tau anormalmente fosforiladas y los depósitos extracelulares del péptido amiloide beta, especialmente de la isoforma de 42 aminoácidos, Abeta1-42. Los niveles de Abeta1-42, proteína tau 81 fosforilada y proteína tau total están alterados en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con EA, respecto de los controles.

La disminución de Abeta1-42 refleja el depósito de amiloide beta en las placas seniles, en tanto que los niveles de proteína tau total indican daño activo axonal y neuronal. En otras formas de demencia, al igual que algunos pacientes con DCL, se observan cambios menos específicos en estos biomarcadores; además, en los estudios post mortem no se halló una correlación entre el estado cognitivo y la carga de proteína amiloide, motivos por los cuales la posible vinculación entre el estado cognitivo, el depósito de amiloide y la progresión de la enfermedad ha sido cuestionada.

Diversos estudios revelaron que ciertas experiencias de vida, como los logros educativos y laborales y las actividades recreativas, se asocian con un índice más lento de declinación cognitiva en el contexto del envejecimiento normal. Asimismo, se observó que hasta el 25% de las personas de edad avanzada, con capacidad cognitiva normal, reúnen los criterios anatomopatológicos para la EA; la teoría de la reserva cognitiva (RC) permitiría explicar las discrepancias entre el nivel de daño cerebral objetivo y las manifestaciones clínicas.

En este contexto, los pacientes con RC elevada parecen tolerar más daño neurológico antes de la aparición de la pérdida cognitiva, mientras que aquellos con menor RC presentarían síntomas en forma más precoz. El concepto de la RC también sugiere que las diferencias entre los pacientes en la función cognitiva y en las redes neuronales subyacentes permiten que algunos sujetos se “adapten” mejor que otros individuos al daño cerebral.

En los animales, ciertos factores ambientales estimulantes inducen neurogénesis y se asocian con la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro, asociado con la plasticidad neuronal.

En un estudio previo se analizaron las relaciones entre la RC, los biomarcadores de la EA y el riesgo de deterioro cognitivo; se observó que los niveles de Abeta1-42, en combinación con la educación, predicen mejor la progresión de la función cognitiva. El objetivo del presente trabajo fue analizar la relación entre la RC y la concentración de Abeta1-42 en el LCR.

► Pacientes y métodos

Fueron evaluados 33 individuos caucásicos de la Argentina Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI): 8 participantes con función cognitiva normal, 23 pacientes con DCL amnésico y 2 sujetos con EA, de 68.3 ± 8.4 años, con 13.6 ± 3.8 años de educación y un puntaje en la Mini Mental State Examination (MMSE) de 27.7 ± 3.1. Los participantes provinieron del Neurological Institute of Investigation y se incorporaron entre febrero y diciembre de 2013.

El diagnóstico de DCL se basó en los criterios de Petersen, en tanto que la EA se estableció con las recomendaciones del National Institute on Aging. Fueron incluidos sujetos de 55 a 90 años, con 4 puntos o menos en la Geriatric Depression Scale y un nivel educativo equivalente o superior a sexto grado. Fueron excluidos los pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas u otros trastornos neurológicos y aquellos que recibían drogas psicoactivas, entre otros criterios de exclusión.

Los participantes completaron la batería neuropsicológica de la ADNI, el Test de Acentuación de Palabras (TAP-BA), un indicador de la inteligencia previa a la aparición de la enfermedad, y el Cognitive Reserve Questionnaire (CRQ). Todos fueron sometidos a punción lumbar, con la finalidad de determinar, mediante equipos comerciales de enzimoinmunoensayo, los niveles de Abeta1-42, proteína tau total y proteína tau 81 fosforilada. En función de la mediana de los niveles de Abeta1-42 en el LCR, de 560 pg/ml, y con un umbral de 532.5 pg/ml, asociado con 100% de sensibilidad y 87.5% de especificidad para la discriminación de los controles y los sujetos con EA, los pacientes con DCL se clasificaron en dos grupos.

La ADNI es un amplio proyecto multicéntrico y longitudinal de estudios por imágenes, iniciado en 2004 por el National Institute on Aging, el National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, la Food and Drug Administration de los EE.UU., compañías farmacéuticas privadas y organizaciones sin fines de lucro. En la ADNI se incluyen sujetos de 55 a 90 años que reúnen criterios para el diagnóstico clínico de DCL amnésico, EA probable o función cognitiva normal.

Los participantes son sometidos periódicamente a evaluación clínica y neuropsicológica y al estudio de determinados biomarcadores en sangre, orina y, ocasionalmente, el LCR. Además, se les realiza resonancia magnética (RM) y, en algunos casos, tomografía por emisión de positrones (PET) con F-fluorodesoxiglucosa y componente B de Pittsburgh, de manera basal y a intervalos regulares.