Eficacia y Seguridad de la Teneligliptina

► Introducción

La diabetes tipo 2, una enfermedad cada vez más frecuente, es una causa importante de mortalidad. En la República Popular China, la India, los Estados Unidos y la Federación Rusa se han referido los índices más altos de mortalidad atribuible a la diabetes tipo 2.

La diabetes afecta diversos órganos; las complicaciones asociadas con la hiperglucemia son una causa importante de discapacidad, deterioro de la calidad de vida y muerte prematura. Se estima que en 2015, alrededor de cinco millones de personas de 20 a 79 años en todo el mundo fallecieron como consecuencia de la diabetes.

La diabetes es una enfermedad crónica que requiere tratamiento de por vida; el control adecuado de la glucemia es un objetivo terapéutico esencial, para evitar las complicaciones a corto y largo plazo, asociadas con la enfermedad. Sin duda, la educación de los enfermos y el asesoramiento adecuado, en relación con la importancia de las medidas generales, asumen un papel crucial en el abordaje de estos pacientes.

La teneligliptina es un nuevo inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP)-4, poco costoso, disponible en Japón, la Argentina y la India.

En la presente revisión se analiza el papel de la teneligliptina para el tratamiento de la diabetes tipo 2, una enfermedad asociada con consecuencias clínicas y económicas muy desfavorables. En este contexto, la disponibilidad de una droga eficaz y económica, representa una ventaja indudable.

► Tratamiento de la diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 es una enfermedad crónica progresiva que afecta múltiples órganos. La dieta, la actividad física, la educación, la terapia farmacológica y la monitorización de la glucemia forman parte del abordaje integral del enfermo con diabetes. Se comprobó que la reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en sólo 1% se asocia con una disminución sustancial del riesgo de complicaciones de la diabetes a largo plazo.

Debido a que los factores que afectan los niveles de HbA1c son múltiples, la terapia antidiabética debe adaptarse a cada paciente en particular. Sin embargo, se dispone de diversas guías para el inicio y la continuidad del tratamiento antidiabético, por ejemplo el consenso Standards of Medical Care in Diabetes, de la American Diabetes Association(ADA), de 2016.

► Papel de los inhibidores de la DPP-4 en el tratamiento de la diabetes tipo 2

La sitagliptina fue el primer agente de esta clase de fármacos; se aprobó en 2006 para el tratamiento de la enfermedad, en combinación con los cambios favorables en el estilo de vida. Los inhibidores de la DPP-4 se recomiendan como monoterapia o en combinación con uno o dos agentes antidiabéticos, como metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas e insulina.

Como clase de fármacos, los inhibidores de la DPP-4 se consideran esenciales para el tratamiento de la diabetes, por su elevada eficacia, su excelente perfil de tolerabilidad, especialmente en relación con el riesgo bajo de hipoglucemia y aumento de peso, y por el fácil esquema de administración (una dosis diaria) asociado con índices altos de adhesión al tratamiento.

En la actualidad se dispone de ocho inhibidores de la DPP-4: alogliptina, anagliptina, gemigliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, teneligliptina y vildagliptina; todos ellos tienen un mecanismo de acción y un perfil de tolerabilidad semejantes. Sin embargo, los inhibidores de la DPP-4 difieren en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas; estas diferencias pueden ser muy relevantes en la práctica diaria.

► ¿Todos los inhibidores de la DPP-4 son iguales?

La DPP-4 tiene cinco sitios de unión (dominios S1, S2, S1’, S2’ y S2 extendido). La interacción de los inhibidores de la DPP-4 con S1 y S2 es fundamental para la inhibición de la actividad enzimática; sin embargo, la unión a los otros tres dominios incrementa el efecto supresor.

Los inhibidores de la DPP-4 se clasifican según sus interacciones con la enzima DPP-4 y su selectividad; de esta forma se consideran de clase 1, clase 2 y clase 3. Los inhibidores de clase 1, como la vildagliptina y la saxagliptina, se unen a S1 y S2; los inhibidores de clase 2, como alogliptina y linagliptina, también se fijan a S1’ y S2’, de manera que ejercen una inhibición más pronunciada, respecto de los inhibidores de clase 1. Los inhibidores de clase 3, como la sitagliptina y la teneligliptina, también se unen al sitio 2 extendido y se asocian, por lo tanto, con inhibición enzimática más intensa. La teneligliptina, un inhibidor de DPP-4 de clase 3, ejerce cinco veces más inhibición enzimática que la sitagliptina.

► Teneligliptina

La teneligliptina es un nuevo inhibidor de la DPP-4 aprobado en Japón, en 2012, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Por su estructura única, la teneligliptina se fija al dominio S2 extendido de la DPP-4; esta interacción explica su mayor potencia y selectividad, en comparación con los otros fármacos de la misma clase.

► Propiedades farmacocinéticas de la teneligliptina

Luego de la administración de una dosis de teneligliptina de 20 mg, el tiempo hasta la concentración máxima es de una hora, en tanto que la vida media es de 18.9 horas. La inhibición máxima (89.7%) de la DPP-4 se observa en el transcurso de las dos horas que siguen a la ingesta, y se mantiene por encima de 60% a las 24 horas.

El metabolismo de la teneligliptina depende fundamentalmente de la CYP3A4 y de las monooxigenasas dependientes de flavina, FMO1 y FMO3. El fármaco se metaboliza y elimina por vía renal y hepática; alrededor del 34% de la droga se elimina sin cambios por la orina, en tanto que el 66% se metaboliza y elimina por vía hepática y renal.

► La teneligliptina en la insuficiencia renal

En un estudio se analizaron las propiedades farmacológicas de la teneligliptina, administrada en dosis de 20 mg, en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET). Los enfermos del ensayo se clasificaron en distintos grupos, según presentaran insuficiencia renal leve, moderada, grave, ERET o función renal normal.

Luego de la administración de una única dosis de teneligliptina de 20 mg, la concentración plasmática máxima (Cmáx) no se modificó en los enfermos con insuficiencia renal leve, moderada o grave. Sin embargo, se comprobó un incremento en los valores del área bajo la curva (ABC0-∞) en los sujetos con insuficiencia renal, respecto de los participantes con función renal normal.

No obstante, los cambios no se vincularon con la gravedad de la insuficiencia renal. La teneligliptina fue bien tolerada en los enfermos con insuficiencia renal o con ERET; la información en conjunto sugiere que la dosis de la teneligliptina no necesita modificarse en los pacientes con trastornos de la función renal.

En un trabajo se evaluó la eficacia y la seguridad de la teneligliptina en pacientes con ERET en hemodiálisis. A las cuatro semanas de terapia, los 16 pacientes tratados con teneligliptina presentaron una reducción de 36.7 mg/dl en los niveles de la glucemia (p < 0.05) y de 3.1% en la concentración de albúmina glucosilada
(p < 0.05, respecto del grupo control). Asimismo, la disminución de la HbA1c fue más importante en el grupo activo, respecto del grupo control (diferencia de -0.57%; p = 0.057).

Los beneficios se observaron tanto en los enfermos que recibieron teneligliptina como primer tratamiento antidiabético, como en los pacientes tratados previamente con voglibosa o vildagliptina. La teneligliptina no se asoció con episodios de hipoglucemia. Los autores del estudio concluyeron que la teneligliptina mejora significativamente el control de la glucemia (sería, incluso, más eficaz que la voglibosa y la vildagliptina) y que el fármaco se tolera bien.

► Efectos de la teneligliptina sobre el control de la glucemia de 24 horas

Los trabajos en conjunto confirmaron la eficacia y la seguridad de este fármaco, usado como monoterapia o en combinación

En un estudio con 99 enfermos con diabetes tipo 2 y mal control metabólico a pesar de la dieta y la actividad física se estudiaron los efectos del tratamiento con teneligliptina sobre el control de la glucemia en el transcurso de 24 horas. Un total de 32, 34 y 33 sujetos fueron asignados a placebo o a teneligliptina en dosis de 10 y 20 mg diarios, respectivamente.

La concentración plasmática de la teneligliptina se mantuvo durante las 24 horas; a las 24 horas de la ingesta de teneligliptina se comprobó una inhibición de la actividad de la DPP-4 mayor del 50%. En comparación con el grupo placebo, la glucemia posprandial (a las dos horas de la ingesta [G-2h]), la glucemia promedio de 24 horas y la glucemia en ayunas fueron significativamente más bajas en los enfermos tratados con teneligliptina.

Respecto del placebo, se registró una diferencia promedio de -50.7 mg/dl, -34.8 mg/dl y -37.5 mg/dl (p < 0.001 en todos los casos) en la G-2h, luego del desayuno, el almuerzo y la cena, respectivamente, en los pacientes que recibieron 10 mg diarios de teneligliptina.

En los enfermos tratados con 20 mg por día, las diferencias fueron de -38.1 mg/dl (p < 0.001), -28.6 mg/dl (p < 0.01) y -36.1 mg/dl (p < 0.001) en el mismo orden. Los niveles plasmáticos posprandiales del péptido 1 similar al glucagón aumentaron considerablemente más en los enfermos asignados a teneligliptina (10 o 20 mg por día), en comparación con los sujetos que recibieron placebo. La incidencia de efectos adversos fue similar en todos los grupos; no se registraron eventos adversos graves, incluyendo episodios de hipoglucemia.