Ensayo clínico abierto | 13 FEB 17

Cannabidiol en pacientes con epilepsia

Evaluación de la seguridad y la eficacia del uso de cannabidiol en niños y jóvenes con epilepsia refractaria
Autor/a: Orrin Devinsky, Eric Marsh, Daniel Friedman y colaboradores. Lancet Neurol 2015, Vol 15 Nº 3
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

Los derivados de la planta de cannabis, Cannabis sativa, han sido utilizados durante largo tiempo como tratamiento para muchos trastornos, como la anorexia y el dolor. Informes anecdóticos sugieren que los extractos de cannabis pueden reducir las convulsiones. El Cannabis contiene más de 80 fito-cannabinoides y, aunque poco se sabe sobre los efectos terapéuticos potenciales de la mayoría de estas moléculas, dos compuestos -el tetrahidrocannabinol y el cannabidiol- han obtenido la mayor atención en base a su abundancia en la planta.

El Tetrahidrocannabinol, el principal cannabinoide psicoactivo, ha demostrado tener efectos anticonvulsivos y pro-convulsivos en estudios sobre epilepsia en animales. El uso médico potencial de los extractos de la planta entera de cannabis, particularmente en niños con un cerebro en desarrollo, está limitado por las propiedades psicoactivas y los efectos adversos asociados con el uso del tetrahidrocannabinol a largo plazo.

Los posibles efectos adversos de las drogas que contienen tetrahidrocannabinol en los adolescentes incluyen alteraciones psiquiátricas crónicas y deterioro cognitivo. Los posibles efectos tóxicos del tetrahidrocannabinol y de otros componentes de cannabis todavía no han sido estudiados en niños más pequeños (< 12 años) quienes podrían ser más vulnerables que los adolescentes a estos y a otros potenciales efectos adversos.

En los últimos años, los medios de comunicación social y de prensa generaron un enorme interés sobre los efectos beneficiosos de la marihuana medicinal no purificada, con altas proporciones de cannabidiol a tetrahidrocannabinol, en niños con epilepsias resistentes al tratamiento, especialmente con síndrome de Dravet. La evidencia pre-clínica que muestra las propiedades anticonvulsivas del cannabidiol en animales apoya este enfoque con preparaciones con alto contenido de cannabidiol.

Además, dos de cuatro ensayos previos en seres humanos sugirieron beneficios modestos en el control de las crisis y buena tolerabilidad, sin experimentar efectos adversos o experimentando efectos leves. Sin embargo, estos ensayos fueron demasiado pequeños (entre 9 y 15 pacientes) como para evaluar adecuadamente su eficacia.

Los datos pre-clínicos y clínicos insuficientes, además de los informes anecdóticos de los últimos años, se han cruzado con la necesidad de terapias más eficaces para la epilepsia resistente al tratamiento, creando una demanda de los pacientes y sus familias para el acceso a tratamientos basados ​​en cannabidiol. Muchos estados de los Estados Unidos han aprobado el uso medicinal de la marihuana para niños y adultos con epilepsia. Desafortunadamente, se han realizado pocos estudios bien diseñados o conducidos sobre la seguridad o la eficacia del cannabidiol en humanos. Sin embargo, hay datos de seguridad disponibles sobre el uso de compuestos conteniendo cannabidiol en adultos con dolor y espasticidad relacionada con esclerosis múltiple.

Un análisis agrupado de ensayos aleatorios de Sativex (GW Pharmaceuticals, Londres, Reino Unido), un spray oromucoso que contiene cannabidiol y tetrahidrocannabinol en una proporción 1:1, no mostró efectos adversos graves. Los eventos adversos leves o moderados más frecuentes incluyeron dolor oral, mareos, diarrea, náuseas, trastornos de la mucosa oral, alteraciones del gusto, boca seca, fatiga, y somnolencia. Debido a que estos compuestos contienen tetrahidrocannabinol, que es responsable de muchos de estos efectos, se esperan menos efectos adversos del cannabidiol solo, y aquellos que se produzcan (como la somnolencia) se espera que sean menos severos. Sin embargo, esta hipótesis continúa sin definirse en la población pediátrica con epilepsia.

Dada la escasez de datos sobre la seguridad y la eficacia del uso de cannabidiol en niños y jóvenes adultos con epilepsia, y al intenso interés de las familias de los pacientes en la obtención del cannabis, los autores realizaron este estudio para evaluar si el cannabidiol como tratamiento complementario a los fármacos antiepilépticos convencionales sería seguro, tolerable, y eficaz en niños y adultos jóvenes con epilepsia resistente al tratamiento.


Métodos

Diseño del estudio y pacientes

Los autores realizaron este ensayo prospectivo, abierto, de acceso ampliado en 11 centros de epilepsia independientes de los EE.UU. Los criterios de inclusión para ingresar en los programas médicos de acceso ampliado, patrocinados, dependieron de los protocolos específicos de cada sitio. Sin embargo, los pacientes de todos los sitios tenían entre 1 y 30 años de edad, presentaban epilepsia intratable con inicio en la infancia, y cuatro o más convulsiones contables con componente motor durante un período de 4 semanas, y estaban recibiendo dosis estables de fármacos antiepilépticos durante al menos 4 semanas antes de su inscripción.

Si los pacientes estaban bajo tratamiento dietario (por ejemplo, dieta cetogénica o modificada de Atkins), se requirió que la proporción de grasa a carbohidratos y proteínas fuera estable por 4 semanas antes de entrar en el estudio; de manera similar, en individuos con un estimulador del nervio vago, la configuración debía mantenerse estable por 4 semanas. Debido a que cada uno de los 11 sitios de estudio aplicó su propio registro de investigación de nuevos medicamentos para el programa de acceso ampliado, hubo cierta variabilidad en los criterios de elegibilidad entre centros. Específicamente, algunos pacientes estaban tomando más de cuatro fármacos antiepilépticos (hasta siete fármacos en algunos pacientes) y algunos pacientes no tuvieron convulsiones con un componente motor prominente, sostenido y contable.

Los criterios de exclusión para todo el estudio incluyeron el tratamiento previo o actual con terapia basada en cannabis. La mayoría de los sitios también excluyeron a los pacientes con alteraciones de laboratorio hepáticas, renales o hematológicas basales o con inicio de felbamato o vigabatrina dentro de los 6 meses posteriores a la primera consulta clínica. Las juntas de revisión institucional de cada sitio de estudio aprobaron el estudio. Los padres o los pacientes dieron consentimiento informado por escrito, y asentimiento según la capacidad física y mental de los pacientes.

Procedimientos

Los pacientes recibieron entonces un aceite con una pureza del 99% basado en extracto de cannabidiol

Después del enrolamiento los pacientes tuvieron un periodo de base pre-cannabidiol de 4 semanas durante el cual los padres o cuidadores mantuvieron diarios prospectivos de convulsiones. Se les pidió que reportaran las convulsiones discretas, contables con un componente motor sostenido de > 3 segundos (denominadas en adelante "convulsiones motoras"); los tipos de convulsiones (tónico-clónicas, tónicas, clónicas, atónicas), y los ataques focales con características motoras prominentes.

Aunque se contaron los espasmos mioclónicos, las ausencias, y las crisis parciales complejas no motoras, no se consideraron como parte del resultado primario debido a las dificultades para contar su frecuencia en esta población con epilepsias graves. Después del período de observación, los pacientes recibieron entonces un aceite con una pureza del 99% basado en extracto de cannabidiol de composición constante (Epidiolex, GW Pharmaceuticals, Londres, Reino Unido), en una dosis de 100 mg por ml de solución de aceite de sésamo (al inicio del estudio GW Pharmaceuticals proporcionó una solución de 25 mg por ml, que posteriormente se discontinuó) administrada por vía oral o por tubo gástrico.

El cannabidiol a una dosis de 2-5 mg/kg/día dividida en dos tomas se añadió al régimen antiepiléptico de base, y luego se fue aumentando en 2-5 mg/kg una vez por semana hasta su intolerancia o hasta alcanzar una dosis máxima de 25 mg/kg/día. En algunos sitios, la junta de revisión institucional y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) permitieron el aumento a una dosis máxima de 50 mg/kg/día.

Durante los tres primeros meses del tratamiento con cannabidiol, se hicieron esfuerzos para mantener las dosis concomitantes del fármaco antiepiléptico constantes. Sin embargo, en algunos casos, la sedación después de la adición del cannabidiol condujo a disminuciones de dichos fármacos antiepilépticos, según lo indicado clínicamente. No se discontinuó ningún fármaco antiepiléptico concomitante durante el estudio.

Todas las convulsiones fueron registradas por los padres o cuidadores en diarios en papel que fueron revisados ​​por el equipo del estudio en cada control clínico. Se evaluaron la tolerabilidad y los efectos adversos cada 2 semanas utilizando el Perfil de Eventos Adversos de Liverpool o el Cuestionario de Efectos Adversos en la Epilepsia Pediátrica, dependiendo de la edad. Las variables adicionales medidas prospectivamente en los diarios de los pacientes fueron el uso de medicamentos de rescate, los episodios de estatus epiléptico y las consultas a la sala de emergencias o las admisiones hospitalarias. Se realizaron estudios de laboratorio para hematología, electrolitos, función hepática y renal y concentraciones de fármacos antiepilépticos y cannabidiol al inicio y después de 4, 8 y 12 semanas de tratamiento con cannabidiol, o más frecuentemente dependiendo del protocolo específico del sitio.


 Resultados

El objetivo primario fue establecer la seguridad y la tolerabilidad del cannabidiol, y el resultado primario de eficacia fue el cambio porcentual medio en la frecuencia mensual media de convulsiones motoras a las 12 semanas. La frecuencia mensual media de convulsiones se calculó en la consulta cada 4 semanas como (número de convulsiones desde la última visita) / (días desde la última visita) × 28. Se calculó el cambio porcentual medio debido a que los pacientes tenían un amplio rango de frecuencias de convulsiones.

Las convulsiones motoras pueden ser contadas con mayor confiabilidad por los observadores que los eventos subjetivos (percepción alterada) o transitorios (trastornos mioclónicos) en niños y adultos jóvenes, la mayoría de los cuales tenían un grado de discapacidad intelectual o encefalopatía epiléptica. Por lo tanto, se eligió este punto final en vista de la preocupación por el posible sesgo parental fomentado por la atención de los medios y el deseo de que el paciente reciba el cannabidiol.

Para el análisis secundario de la eficacia, se evaluó el cambio porcentual medio en otros tipos de crisis, incluyendo convulsiones tónicas, atónicas, tónico-clónicas, focales no motoras, y totales. También se examinó la tasa de respuesta para todos los tipos de convulsiones, definida como una reducción de la frecuencia media de convulsiones mensuales superior al 50%, 70% o 90% a lo largo del periodo de observación del estudio. La tasa de respuesta se calculó a partir de los porcentajes de las reducciones individuales de los pacientes. Debido a la larga fase de titulación del cannabidiol, también se examinó el cambio medio en la frecuencia de las convulsiones durante las 4 semanas finales del período de observación.

Análisis estadístico

El tamaño de la muestra del estudio no estaba predeterminada, pero se basó en el enrolamiento de los pacientes en los sitios de estudio. Las comparaciones del cambio porcentual en la frecuencia de las convulsiones motoras se realizaron con una prueba U de Mann-Whitney. El cannabidiol es un inhibidor potente de la CYP3A4 y CYP2C19 (isoenzima P450 para la eliminación de N-desmetil clobazam, el metabolito activo de acción prolongada del clobazam) además de otras isoenzimas CYP, con el potencial de aumentar las concentraciones séricas de los fármacos antiepilépticos basales y de sus metabolitos activos.

Por lo tanto, en un análisis post-hoc, se exploró si las potenciales interacciones farmacocinéticas entre el cannabidiol y otros fármacos antiepilépticos podrían potenciar los efectos anticonvulsivos. Se realizó un análisis de regresión logística múltiple como parte del análisis post-hoc para investigar la asociación entre el uso basal de clobazam y valproato y la tasa de respuesta del 50% al cannabidiol, con ajustes por edad, sexo y el número total de fármacos antiepilépticos de base.

Se realizó un análisis post-hoc adicional para examinar la asociación entre la máxima dosis de cannabidiol y la frecuencia de eventos adversos y la somnolencia reportada con la correlación de Spearman.  El análisis de eficacia fue modificado por intención de tratar. Los análisis se realizaron con IBM SPSS (versión 22).

Función de la fuente de financiación

GW Pharmaceuticals no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, el análisis de los datos, la interpretación de datos o la redacción del informe, o en la decisión de presentar el documento para su publicación. GW Pharmaceuticals juntó los datos que fueron recopilados en cada sitio, y tuvo un papel en la recopilación de datos en un solo sitio, los cuales fueron enviados directamente a los autores para su análisis. El autor correspondiente tuvo pleno acceso a todos los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final de decidir la presentación para su publicación.


Resultados

Entre el 15 de enero de 2014 y el 15 de enero de 2015, 214 pacientes fueron enrolados en programas de acceso ampliado en las instituciones participantes. De éstos, 162 (76%) pacientes participaron en el análisis de seguridad, incluyendo 11 (7%) pacientes que suspendieron el cannabidiol antes de las 12 semanas. Ciento treinta y siete pacientes (64%) cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión para el análisis de eficacia, incluyendo diez pacientes que discontinuaron el tratamiento durante el período de observación de 12 semanas y que fueron incluidos en el análisis con la última observación llevada a cabo.

Los motivos para la discontinuación incluyeron alergia al vehículo de aceite de sésamo, hepatotoxicidad, somnolencia excesiva y pobre eficacia, intolerancia gastrointestinal, empeoramiento de las convulsiones e hiperamonemia. Además, 25 (15%) pacientes incluidos en el análisis de seguridad no fueron incluidos en el análisis de eficacia. Los síndromes epilépticos tratados más frecuentes fueron el Síndrome de Dravet y el Síndrome de Lennox-Gastaut.

Se realizó titulación hasta una dosis máxima de 50 mg/kg/día en 48 (30%) pacientes, 23 de los cuales recibieron una dosis de más de 25 mg/kg/día durante las 12 semanas del período de observación; sólo 19 pacientes estaban recibiendo > 25 mg/kg/día en la consulta de la semana 12. La dosis máxima en la visita de las 12 semanas fue de 41 mg/kg/día. Cinco (3%) pacientes fueron titulados a 50 mg/kg/día durante las 12 semanas, pero su dosis fue reducida antes de la consulta de la semana 12. La dosis media de cannabidiol a las 12 semanas fue de 22,9 mg/kg (DE 9,1) en el grupo de análisis de seguridad y de 22,7 mg/kg (8,5) en el grupo de análisis de eficacia.

Se notificaron eventos adversos en 128 (79%) de los 162 pacientes dentro del grupo de seguridad. Los eventos reportados en más del 5% de los pacientes fueron somnolencia, disminución del apetito, diarrea, fatiga, convulsiones, cambios de apetito, status epiléptico, letargia, cambios en las concentraciones de los fármacos antiepilépticos concomitantes, trastornos de la marcha y sedación. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados y transitorios.

Se notificaron efectos adversos graves en 48 (30%) pacientes, incluyendo una muerte súbita inesperada con la epilepsia pero considerada como no relacionada con la droga de estudio. Se registraron efectos adversos graves considerados posiblemente relacionados con el uso de cannabidiol en 20 pacientes e incluyeron status epiléptico, diarrea, neumonía y pérdida de peso. Ninguno de los casos de status epiléptico se asoció con reducciones precedentes de las dosis de

los fármacos antiepilépticos basales o del cannabidiol.  No hubo cambios clínicamente significativos en los recuentos de glóbulos blancos o rojos o en la función renal. Cinco (3%) pacientes tuvieron trombocitopenia leve a moderada; un (1%) paciente presentó trombocitopenia severa (8×10⁹/L) que se resolvió cuando se suspendió el valproato. Once (7%) pacientes tenían pruebas de función hepática elevadas; la mayoría eran leves, pero un paciente presentó un aumento significativo de las transaminasas (registrado como hepatotoxicidad) lo que llevó a la interrupción del cannabidiol. Todos los pacientes con anomalías hepáticas o plaquetarias también estaban tomando valproato. Un (1%) paciente, también con valproato, desarrolló hiperamonemia, que condujo a la discontinuación del cannabidiol.

Un análisis post-hoc demostró que la dosis de cannabidiol a la semana 12 no se correlacionó en general con el número de eventos adversos (rho de Spearman -0,014, p = 0,37). Además, no hubo correlación con la dosis de cannabidiol y la somnolencia reportada y los efectos secundarios relacionados (por ejemplo, fatiga) en la semana 12 (rho de Spearman 0,029, p = 0,34).

 

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