Leucemia mieloide aguda en niños

"La leucemia mieloide aguda (LMA) representa aproximadamente el 25% de los casos de leucemia pediátrica"

Introducción

La leucemia mieloide aguda (LMA) representa aproximadamente el 25% de los casos de leucemia pediátrica, y afecta aproximadamente a 180 pacientes al año en Japón. El pronóstico para la LMA pediátrica ha mejorado, y con los recientes avances en la quimioterapia, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), y el tratamiento de sostén, la tasa de sobrevida a largo plazo se acerca ahora al 70%. Sin embargo, a pesar de que las tasas de sobrevida global (SG) de los pacientes pediátricos con cáncer se están acercando al 80%, se sigue trabajando para alcanzar una mejora adicional.

En la actualidad, para los pacientes con diagnóstico reciente de LMA, se han llevado a cabo estudios clínicos por separado según los subtipos de la enfermedad: LMA de novo; leucemia promielocítica aguda (LPA); y leucemia mieloide en el síndrome de Down (LM-SD).

En esta revisión, se presenta el estado actual de la LMA pediátrica (LMA de novo, LPA y LM-SD) en Japón, incluyendo la historia de los estudios clínicos y las comparaciones con otros países desarrollados. También se discuten orientaciones futuras para el diagnóstico y tratamiento de la LMA en pediatría.

LMA DE NOVO

Historia de los estudios clínicos japoneses para la LMA pediátrica

Estudio ANLL91

Este ensayo fue el primer estudio prospectivo multicéntrico sobre LMA de novo pediátrica en Japón, con el apoyo de una beca del Ministerio de Salud y Bienestar. Todos los pacientes recibieron etopósido 150 mg/m2 durante 5 días, seguido de citarabina 200 mg/m2 (12 h de infusión) por 7 días y mitoxantrona 5 mg/m2 durante 5 días (terapia de inducción ECM). Los pacientes con un donante familiar HLA compatible recibieron un TCMH alogénico en la primera remisión completa (RC).

Los otros pacientes recibieron ocho ciclos adicionales de terapia de intensificación que incluyeron citarabina continua o a altas dosis (CAD) o TCMH autólogo. En total, se incluyeron 157 pacientes, y las tasas de RC, sobrevida libre de eventos (SLE), y SG fueron del 91%, 55%, y 62%, respectivamente. En el estudio sucesivo realizado por el Grupo de Estudio del Cáncer Infantil de Tokio (TCCSG M96-14), se observaron tasas de SLE (51% en 5 años) y de SG (58% en 5 años) similares, a pesar de la reducción de los ciclos totales de quimioterapia a siete cursos en comparación con los nueve cursos del estudio ANLL91.

Estudio AML99

El estudio AML99 se basó en el estudio ANLL91 y fue llevado a cabo por el Grupo de Estudio Cooperativo Japonés sobre LMA Infantil (formado por el TCCSG, la Asociación Japonesa de Estudio de la Leucemia Infantil [JACLS], y el Grupo de Estudio sobre Cáncer Infantil de Kyushu Yamaguchi [KYCCSG]). Este estudio consistió en un régimen orientado en el riesgo en base a la respuesta al tratamiento con la terapia de inducción, y a las anormalidades cromosómicas de las células leucémicas.

El régimen consistió en seis ciclos de quimioterapia incluyendo CAD o continua. Los pacientes con riesgo intermedio (RI) y con un donante familiar HLA compatible, y todos los pacientes de alto riesgo (AR) recibieron TCMH alogénico en la primera RC. De 1999 a 2003, se incluyeron en total 240 pacientes. Las tasas de RC, SLE a 5 años y SG fueron del 94%, 61% y 75%, respectivamente, uno de los mejores resultados reportados entre países desarrollados.

Estudio CCLSG AML9805

Paralelamente al estudio AML99, el Grupo de Estudio Japonés sobre Cáncer y Leucemia Infantil (CCLSG) realizó otro estudio prospectivo sobre LMA infantil, denominado AML9805, entre 1998 y 2003. El objetivo de este estudio fue mejorar el pronóstico de los niños con LMA mediante terapia estratificada por el riesgo en base a la respuesta morfológica. La terapia de inducción de remisión consistió en dos cursos de pirarrubicina, vincristina y citarabina a dosis continua (AVC1).

Los pacientes que alcanzaron RC fueron tratados con cualquiera de las dos terapias de consolidación de acuerdo con el sistema de clasificación Francés-Americano-Británico (FAB). Los pacientes no respondedores a los cursos iniciales de AVC1 fueron sometidos a un tratamiento de rescate. De los 101 pacientes registrados, 74 lograron la RC con el primer curso de AVC1. Las tasas de SLE y SG a 5 años fueron del 53,4% y 74,2%, respectivamente.

Estudio AML-05 del Grupo de Estudio Japonés sobre Leucemia/Linfoma Pediátrico 

Tras los excelentes resultados del estudio AML99, un estudio multicéntrico a nivel nacional (denominado estudio AML-05, UMIN000000511) fue llevado a cabo por una nueva colaboración nacional establecida en 2003, el Grupo de Estudio Japonés sobre Leucemia/Linfoma Pediátrico (JPLSG), para optimizar aún más las terapias estratificadas por el riesgo para la LMA infantil; en éste se congregaron los cuatro grupos de estudio sobre leucemia pediátrica existentes (TCCSG, JACLS, KYCCSG, y CCLSG).

En el estudio JPLSG AML-05, los pacientes fueron estratificados en tres grupos de riesgo de acuerdo a las características citogenéticas específicas y a las respuestas morfológicas al tratamiento después de dos cursos de terapia de inducción común. Los niños de bajo riesgo (BR) se definieron como aquellos con t (8; 21) o inv16 (factor de unión del core, CBF), y una buena respuesta de la médula ósea al primer curso de inducción. Los niños de AR fueron aquellos con anomalías de monosomía 7, 5q-, t (16; 21) (p11; q22), t (9; 22), duplicación en tándem interna del fms relacionado con la tirosina quinasa 3 (FLT3-ITD), y/o mala respuesta al primer curso de inducción. Los niños con RI fueron aquellos que no eran ni BR ni AR.

Sólo los pacientes designados como de AR fueron candidatos a TCMH en la primera RC en el AML-05. Los pacientes en RC después de dos ciclos de terapia de inducción recibieron posteriormente tres cursos de quimioterapia de consolidación, que se intensificaron utilizando CAD, mientras que se administraron cuatro ciclos de terapia de consolidación en el AML99. En particular, las dosis acumuladas de antraciclinas y etopósido se redujeron, con el objetivo de disminuir el riesgo de complicaciones tardías, como la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas para el grupo de BR.

Entre noviembre de 2006 y diciembre de 2010, se registraron 443 pacientes elegibles en el estudio AML-05. Las tasas de SLE y de SG a 3 años fueron del 54,2% y 73,1%, respectivamente, similares a los resultados del estudio AML99. Las principales conclusiones del estudio AML-05 fueron las siguientes:

(i) la SLE para la leucemia CBF fue peor que en el estudio AML99 debido a la excesiva reducción del tratamiento, especialmente de las antraciclinas

(ii) el resultado de la LMA no-CBF fue similar al del estudio AML99, incluso con la reducción de los cursos de tratamiento y la restricción de la indicación de TCMH a la primera remisión

(iii) se produjeron frecuentemente graves complicaciones pulmonares en los recién nacidos durante el tratamiento de inducción y fue necesaria una reducción de la dosis para este grupo

(iv) el resultado para la LMA con cambios relacionados con síndrome mielodisplásico (SMD) fue pobre

(V) el resultado para la LMA FLT3-ITD-positivo no pudo ser mejorado incluso con la escala a AR debido a la mala respuesta terapéutica a la terapia de inducción antes del TCMH.

Terapia acorde a la estratificación del riesgo

Es importante proporcionar una adecuada estratificación del riesgo en pacientes con LMA  a fin de diseñar estrategias óptimas de tratamiento, incluyendo el TCMH, debido a que las complicaciones tardías y la mortalidad relacionada con el tratamiento se verían incrementadas por la intensificación uniforme del tratamiento. Al igual que en el estudio JPLSG AML-05 descripto en la sección anterior, la quimioterapia para la LMA consiste en uno o dos ciclos de terapia de inducción, seguida de terapia post-remisión (incluyendo TCMH) con estratificación del riesgo en base a las anomalías cromosómicas de las células leucémicas, y a la respuesta a la terapia de inducción inicial.

Terapia de inducción

El tratamiento de la LMA pediátrica consiste en quimioterapia con múltiples agentes, especialmente con citarabina y antraciclinas. Además, se utiliza a menudo una tercera clase de agentes quimioterapéuticos, como el etopósido, aunque no está claro si esto proporciona beneficios adicionales.

El régimen para la terapia de inducción se basa en un sistema de "3 más 7", que consiste en una infusión continua de citarabina a 100-200mg/m2 durante 7 días y daunorrubicina (DNR) 45-60 mg/m2 durante 3 días, el cual fue establecido en la década del 70. El régimen ADE (citarabina 200 mg/m2 [i.v., cada 12 h] durante 10 días combinada con DNR y etopósido), se convirtió en el estándar para los niños con LMA en el Reino Unido y EE.UU. debido a su eficacia en el estudio MRC AML10.

En Japón, el régimen de ECM se ha utilizado en los estudios ANLL91, AML99 y JPLSG AML-05 y se ha establecido como estándar para la LMA pediátrica.

Terapia de inducción post-remisión (terapia de intensificación)

La terapia de inducción post-remisión, incluyendo el TCMH alogénico, es estratificada por grupo de riesgo de acuerdo a características citogenéticas específicas y a la respuesta al tratamiento de inducción.

Para los pacientes con leucemia CBF, que se considera de buen pronóstico, se realiza sólo quimioterapia.

Para los pacientes con mala respuesta a la terapia de inducción, o con  citogenética de AR como monosomía 7, y 5q- entre otros, considerados como de mal pronóstico, se indica TCMH alogénico en la primera remisión.

Para los pacientes con LMA no CBF sin características de AR, el TCMH alogénico es todavía controvertido, pero hay una tendencia a omitir el trasplante en línea con las recientes mejoras en la quimioterapia y las posibles complicaciones agudas y tardías del TCMH.

Además de las anomalías citogenéticas convencionales, los recientes avances en genética molecular han identificado diversas anomalías genéticas novedosas tales como mutaciones de NPM1 o CEBPA, que se presentan como factores de buen pronóstico. Sin embargo, el significado pronóstico de muchas de las otras mutaciones identificadas recientemente sigue siendo controvertido. Por ejemplo, se reportó que la mutación cKIT es un pobre indicador pronóstico de recaída en estudios japoneses (AML99 y AML-05), pero no en los estudios del Grupo de Oncología Infantil (COG) o europeos. Por lo tanto, el impacto pronóstico de las nuevas anomalías genéticas debe evaluarse cuidadosamente antes de su inclusión en los sistemas de estratificación del riesgo.

Al igual que la terapia de inducción, la terapia de intensificación para la LMA pediátrica consiste en quimioterapia con múltiples agentes como citarabina y antraciclinas, que por lo general consta de cuatro a seis cursos incluyendo la terapia de inducción.

Desde la década de 1990, el uso de CAD en ciclos de intensificación ha sido un estándar para el tratamiento de la LMA. Está demostrado que la CAD ha contribuido a una mejor tasa de sobrevida en la leucemia CBF, especialmente en niños y adultos jóvenes. La CAD se utilizó en tres de cinco cursos post-remisión en el grupo de RI y en cuatro de cinco cursos en el grupo de BR para la terapia de intensificación en el estudio AML99. El uso intensivo de CAD en el estudio AML99 parece haber contribuido a un resultado superior, aunque la indicación de TCMH en la primera remisión fue relativamente baja.

Indicación de TCHM

Desde la década de 1980, el TCMH de un donante familiar relacionado HLA compatible ha sido ampliamente utilizado para la LMA pediátrica en primera remisión, pero no hay estudios clínicos aleatorios comparando la quimioterapia y el TCMH alogénico. Hasta la fecha, los únicos estudios disponibles han comparado la quimioterapia y el TCMH alogénico por la disponibilidad de donantes familiares y por análisis de aleatorización mendeliana/genética con  intención de tratar.

Pocos informes mostraron resultados superiores para el TCMH de un donante familiar HLA compatible sobre la quimioterapia, pero la mayoría de los estudios realizados recientemente en los EE.UU. y Europa no encuentran ninguna ventaja con el TCMH. Por lo tanto, teniendo en cuenta las recientes mejoras en la quimioterapia y el riesgo potencial de toxicidad aguda y tardía del TCMH, hay una tendencia hacia la restricción del TCMH en la primera remisión sólo a pacientes de AR. Actualmente, se está planeando un estudio clínico para evaluar el papel del acondicionamiento de intensidad reducida en el TCMH para la LMA de novo (FLAMEL-15).

LMA en recaída 

Los resultados para los niños con LMA recién diagnosticada están mejorando, pero una vez que vuelven a caer, su pronóstico sigue siendo pobre, con tasas de SG reportadas del 24-36%. En Japón, se analizaron retrospectivamente 71 pacientes que recayeron después del tratamiento de primera línea en el marco del protocolo AML99. Sesenta y seis pacientes recibieron quimioterapia de re-inducción y 33 (50%) lograron RC. Veintinueve pacientes RC2 y 35 pacientes no-RC2 fueron sometidos a trasplante alogénico. La tasa de SG a 5 años después de la recaída fue del 37%.

La tasa de SG a 5 años fue significativamente mayor en los pacientes que se sometieron a TCMH en RC2 en comparación con los de no-RC2. En el análisis multivariado la recaída temprana y la positividad FLT3-ITD fueron factores pronósticos adversos para la sobrevida. Teniendo en cuenta que el resultado para los pacientes con LMA en recaída tratados con quimioterapia convencional con o sin TCMH alogénico es pobre, se requiere con urgencia la introducción de agentes quimioterapéuticos nuevos y más eficaces.

Futuro para la LMA de novo pediátrica 

Como se ha mencionado aquí, las tasas de SLE y SG para la LMA infantil se acercan al 60% y 70%, respectivamente. Esto se ha logrado con la intensificación de la quimioterapia con múltiples medicamentos como citarabina y antraciclinas, la indicación óptima para el TCMH por la estratificación del riesgo, y los avances en el tratamiento de sostén. Para mejorar aún más, es necesario el desarrollo de un sistema de estratificación de riesgo más definitivo, la intensificación de la quimioterapia actual para la LMA, y la introducción de nuevas opciones de tratamiento, incluyendo medicamentos dirigidos a nivel molecular.
Nuevas anomalías genéticas han sido descubiertas como resultado de los recientes avances en genética molecular.

En la actualidad, el impacto pronóstico de estas anomalías recientemente descubiertas es objeto de controversia. Sin embargo, una vez que su significación se establezca más claramente, es probable que tengan una influencia importante en la futura estratificación del riesgo de la LMA pediátrica.

Recientemente, se ha puesto mucha atención en la enfermedad residual mínima (ERM) como factor pronóstico en niños con LMA. La detección de ERM implica la búsqueda de transcripciones quiméricas o anomalías genéticas específicas por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y/o antígenos de superficie específicos por citometría de flujo de las células leucémicas residuales en la remisión morfológica. Para los pacientes con LMA la evaluación de la ERM por PCR es problemática porque sólo el 45-70% de la ERM de los pacientes candidatos puede ser detectada y porque las transcripciones quiméricas residuales, tales como RUNX1-RUNX1T1 y CBFBMYH11, no siempre se correlacionan con el riesgo de recaída.

En contraste, los recientes estudios del Hospital St. Jude de Investigación Infantil (St Jude), del Reino Unido, y del COG mostraron el impacto pronóstico de la detección de la ERM basada en flujo, y ya está siendo utilizada para la estratificación del riesgo en los actuales estudios de St. Jude y COG. Pero dado que el impacto pronóstico de la ERM se correlaciona claramente con el tratamiento previo, el rol de la detección de la ERM en base a citometría de flujo se encuentra en evaluación en el estudio JPLSG AML-12 actualmente en curso, y que se inició en el 2014.

La intensificación de la quimioterapia actual para la LMA, especialmente el aumento del uso de citarabina y antraciclinas, sería otra estrategia clave para mejorar el pronóstico de la LMA pediátrica. La intensificación del uso de antraciclinas en la fase de inducción claramente mejoró los resultados en estudios de adultos. La intensificación del uso de antraciclinas, sin embargo, puede conducir a un aumento de la cardiotoxicidad tardía, lo que no sería aceptable para los niños con LMA, ya que tienen una mayor susceptibilidad a las antraciclinas, y pueden experimentar secuelas significativas toda la vida.

La intensificación de la citarabina, especialmente el uso de CAD, es otra consideración. Como se mencionó aquí, el uso de CAD durante la intensificación ha contribuido a la mejora de los resultados, especialmente en la leucemia CBF, pero la eficacia de su uso en la fase de inducción sigue siendo controversial. En la actualidad, el estudio JPLSG AML-12 (UMIN000013288), un estudio controlado aleatorio de ECM vs. terapia de inducción basada en CAD, está en marcha en Japón.

Por último, el consenso general en el campo es que sólo se logrará una limitada mejoría en el resultado con la intensificación de la quimioterapia convencional con o sin TCMH, destacando la necesidad de la introducción de nuevos fármacos basados en la biología de la LMA.