En niños y adultos | 23 AGO 18

Esofagitis eosinofílica: diagnóstico y tratamiento

Criterios diagnósticos, características fisiopatológicas y clínicas y, tratamiento de la esofagitis eosinofílica. Un diagnóstico cada vez más frecuente.
Autor/a: Glenn T. Furuta y David A. Katzka Fuente: N Engl J Med 2015;373:1640-8 Eosinophilic Esophagitis
INDICE:  1.  | 2. Referencias

Introducción:

Antes considerada una enfermedad rara, la esofagitis eosinofílica (EE) es ahora una de las condiciones más comunes diagnosticadas durante la evaluación de los problemas de alimentación en los niños y en los adultos con disfagia e impactación de alimentos. La entidad existe en todo el mundo pero ha sido más ampliamente estudiada en los países occidentales, donde se estima que su prevalencia es del 0,4% de la población infantil y adulta. No hay certeza si la EE es realmente una enfermedad nueva o simplemente una enfermedad que solo ha sido reconocida recientemente.

Definición y diagnóstico diferencial

Inicialmente, la EE era considerada únicamente como una manifestación de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Sin embargo, a mediados de la década de 1990, los especialistas identificaron a la EE en los adultos y los niños que tenían otros síntomas.

En estos pacientes, ni los síntomas clínicos ni los cambios histológicos respondían a la supresión del ácido o a la cirugía antirreflujo, lo que sugirió que la condición era distinta de la ERGE. Dos estudios de series de casos y la evidencia de que la EE se resuelve en respuesta a la terapia con una dieta de fórmula  elemental sugirieron que la EE es una entidad única. Sin embargo, había muy pocos criterios diagnósticos claros.

Más recientemente, se han desarrollado recomendaciones para su evaluación y tratamiento, basadas en las experiencias clínicas de diferentes subespecialidades médicas y en el mayor conocimiento derivado de las investigaciones básicas y clínicas.

Actualmente, la EE se define como una enfermedad crónica mediada por la inmunidad o por antígenos, que se caracteriza por síntomas relacionados con la disfunción esofágica y la inflamación predominantemente eosinofílica. Los antígenos dominantes que median en esta enfermedad parecen estar en los alimentos.


Clínicamente, la EE está definida por varios componentes.

Primero: los síntomas incluyen problemas alimentarios (aunque no se limitan a ellos), vómitos y dolor abdominal en los niños y, disfagia e impactación de alimentos en los adolescentes y adultos.

Segundo: la eosinofilia de la mucosa esofágica es de al menos 15 eosinófilos por campo de gran aumento. Antes estos hallazgos, se deben descartar otras causas, particularmente la ERGE. Sin embargo, esta enfermedad puede ser difícil de descartar, porque ni la respuesta a los inhibidores de la bomba de protones (IBP) ni la duración de la exposición del esófago al ácido, medida por el monitoreo ambulatorio del pH, distinguen definitivamente a la ERGE de la EE. Otras causas raras de EE son la infección parasitaria, la vasculitis alérgica, la leiomiomatosis esofágica y la enfermedad de Crohn del esófago.


Patogénesis

Predisposición a la esofagitis eosinofílica por factores ambientales


La creciente prevalencia de la EE ha centrado la atención en las exposiciones ambientales. El nacimiento por cesárea, el parto prematuro, la exposición a los antibióticos durante la infancia, la alergia alimentaria, la falta de lactancia materna y la residencia en una zona de menor densidad de población han sido asociados a la EE, lo que puede significar que la alteración de la estimulación del sistema inmunológico a una edad temprana confiere una predisposición a esa enfermedad.

Los estudios también han sugerido que la falta de exposición temprana a los microbios y la presencia de un microbioma alterado pueden influir en su desarrollo, como se ha sugerido para otras enfermedades atópicas, como el asma y la dermatitis atópica. Se especula que estas exposiciones tempranas en la vida crean una firma epigenética que aumenta la probabilidad de desarrollar EE.

Predisposición genética

El predominio masculino de la EE así como los estudios de la historia familiar y doble concordancia, y los estudios de asociación genómica indican que en la EE hay un componente genético. En casi todos los estudios, el sexo masculino tiene una preponderancia de 3:1.

Con frecuencia, se halla una historia familiar de EE, con un riesgo de herencia estimado en el 2% sobre la base de los resultados de una cohorte de familia nuclear de 914 probandos con EE y 63 probandos gemelos. Los estudios de asociación de todo el genoma han informado 3 genes con secuelas funcionales propuestas (genes que codifican la linfopoyetina del estroma tímico, la eotaxina-3, también denominada ligando motivo 26 de la quimiocina CC y, la calpaína-4) por estar alterados en la EE.

Deterioro de la función de barrera

La evaluación de los tejidos del esófago de los pacientes con EE revela un sorprendente patrón de espacios interepiteliales dilatados, alteración de la barrera epitelial y baja regulación de las proteínas asociadas a la función de barrera (filagrina y zonulina-1) y moléculas de adhesión (desmogleína-1).

In vitro, se ha demostrado que la interleucina-13 regula hacia abajo la desmogleína-1 y la filagrina. La permeabilidad epitelial altereda puede conducir a un entorno permisivo que mejora la presentación de antígenos, lo que a su vez conduce al reclutamiento de eosinófilos.

Actividad Th2 aumentada y susceptibilidad alérgica

Varias líneas de evidencia apoyan el concepto de que la EE es una entidad mediada por la actividad de las células T helper 2 (Th2), inducida principalmente por los antígenos de los alimentos. En repetidas ocasiones, las series de casos han informado que los pacientes con EE tienen hipersensibilidad ambiental y alimentaria, responden a la eliminación de la dieta de los antígenos alimentarios y tienen una recaída cuando se reintroducen antígenos alimentarios similares.

Si bien los antígenos de los alimentos han sido identificados como los principalmente antígenos desencadenantes, los aeroalergenos inhalados también tienen su papel en algunos pacientes; este hallazgo puede representar la manifestación de la sensibilización cruzada a los alérgenos de los alimentos.

De hecho, en los modelos murinos de EE se puede hacer la sensibilización provocando a  los ratones con aeroalergenos y albúmina de huevo, o por la sobreexpresión de citocinas presentes en los animales y que se hallan en la EE humana. Varias líneas de evidencia sugieren que la interleucina-5 y la interleucina-13 pueden representar un papel en la patogénesis de la EE.

En los modelos inducidos por alérgenos y en comparación con los ratones de tipo salvaje, los ratones interleucina-5 nulos desarrollan menos EE. En las  muestras de biopsia de pacientes con EE se constata la sobreexpresión de interleucina-13, y se ha comprobado que la misma regula un número de citocinas relacionadas, tanto en estudios in vitro como en estudios en ratones.

Por otra parte, otros ensayos prospectivos han demostrado que el tratamiento con anticuerpos anti interleucina 5 o 13 reduce el número de eosinófilos esofágicos en niños y adultos. En los pacientes con EE también se halla una proliferación dirigida por citocinas y la linfopoyetina estromal tímica, reclutamiento de eosinófilos, mastocitos portadores de IgE, linfocitos Th2, basófilos y células killer naturales.

El mecanismo predominante de la alergia a los alimentos en la EEE parece ser un proceso no mediado por la IgE, porque el omalizumab, un tratamiento biológico anti IgE no es eficaz en los seres humanos, la eosinofilia esofágica puede desarrollarse en los ratones IgE nulos y células B nulos mientras que los tests cutáneos  no identifican a los alérgenos alimentarios desencadenantes. Recientemente se ha demostrado que en el epitelio esofágico de los pacientes con EE está presente la IgG4 específica de los alimentos y reacciona a los 4 antígenos alimentarios desencadenantes más comunes.

Disfunción esofágica y potencial fibrótico

La esofagografía con contraste suele revelar un calibre esofágico reducido y menor distensibilidad

Puede ser de utilidad el uso de un dispositivo con balón intraluminal que mide la distensibilidad de la pared y que se utiliza para evaluar las estrecheces esofágicas y la fibrosis. Es útil incluso cuando la estrechez y la fibrosis no son detectables endoscópicamente.

Los primeros estudios con este dispositivo mostraron que los pacientes con una meseta de distensibilidad específica tenían menos probabilidad de haber sufrido impactación de alimentos, o de sufrir la impactación de alimentos durante el seguimiento.

La esofagografía con contraste en los pacientes con una complacencia parietal esofágica anormal suele revelar un calibre esofágico reducido y menor distensibilidad. La exposición in vitro de fibroblastos y células musculares lisas esofágicas al  factor de crecimiento transformador β (TGF-β) conduce la contracción del músculo liso y la fibrosis.


Características clínicas

Epidemiología


Desde el establecimiento de pautas de diagnóstico y un código de diagnóstico (Clasificación Internacional de las Enfermedades, 9ª Revisión, código K20.), algunos estudios han estimado una prevalencia de la EE entre 1 y 5/10.000 personas en los Estados Unidos y Europa, y una prevalencia creciente en Asia. Ciertas subpoblaciones, como los pacientes que se someten a una endoscopia por antecedentes de impactación de alimentos, tienen una prevalencia significativamente mayor, de hasta 54%.

La EE ha sido descrita en todos los grupos de edad pero afecta predominantemente a los hombres de raza blanca, y pude comenzar desde la edad escolar hasta la edad media de la vida. Es común una historia personal o familiar de enfermedades atópicas, como asma, el eczema, rinitis y alergia anafiláctica a los alimentos; estas condiciones requieren tratamiento.

Presentación clínica

Los niños pueden tener una amplia variedad de síntomas inespecíficos, como dificultad para alimentarse, náuseas y vómitos, ardor de estómago y retardo del crecimiento. En contraste, los adolescentes y los adultos son más propensos a presentar disfagia y episodios de impactación de alimentos. Sin embargo, los grupos de pacientes de diferentes edades pueden tener síntomas en común-por ej., síntomas de reflujo crónico.

Los síntomas pueden ser subestimados por su larga data y acostumbramiento sutil, como comer despacio, masticar con cuidado, cortar los alimentos en trozos pequeños, comer alimentos con salsas, beber líquidos para diluir los alimentos y píldoras, y evitar los alimentos que puedan causar disfagia, como carnes y panes. Los pacientes pueden tener temor de comer en lugares públicos, por su preocupación de mostrar dificultades para comer.

En casos raros, la EE puede manifestarse con ruptura espontánea del esófago secundaria a arcadas forzadas (síndrome de Boerhaave) después de una impactación de alimentos. En el 30% de los pacientes adultos se produce ardor de estómago, especialmente con la ingestión de alcohol.

No está claro si antes de la presentación hubo años de enfermedad subclínica no reconocida en la infancia o de presentación "silenciosa" de la inflamación crónica en los adultos, o si los pacientes adultos verdaderamente tienen un inicio tardío de la enfermedad o una patogénesis o fenotipo diferentes de la enfermedad.

En apoyo a la hipótesis que la enfermedad subclínica no reconocida en la infancia o la inflamación crónica silenciosa preceden a la presentación surge de un estudio de la evolución natural en el que se observó que el 85% de los adultos con síntomas no tratados durante 20 años desarrollaron estrecheces esofágicas.

Imágenes de la esofagitis eosinofílica

La endoscopia y la radiografía contrastada son herramientas complementarias para evaluar la EE. Los hallazgos endoscópicos más comunes son manchas blancas (que representan exudados eosinófilos), edema mucoso, surcos lineales, anillos esofágicos, y remodelación crónica de las estrecheces, representadas por las estenosis; en el denominado "esófago papel crepé", los surcos lineales se producen en respuesta a un trauma mínimo, como puede ser el paso del endoscopio. También se produce el "signo del tirón," una sensación firme detectada por el endoscopista al realizar una biopsia esofágica.

Recientemente se ha validado un sistema de puntos para los hallazgos endoscópicos, con el fin de estandarizar la evaluación de los signos de la EE, como la presencia de edema, anillos, exudados, surcos y estenosis (EREFS).

 

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