El cerebro en la sepsis

Antecedentes

"1 de cada 5 pacientes muere dentro del primer mes de la sepsis"

La sepsis─una infección que se complica y evoluciona con disfunción orgánica inducida por la inflamación sistémica o la hipoperfusión tisular─es un gran desafío para los médicos de todo el mundo debido al aumento incontrolable de su incidencia anual, grandes lagunas en la comprensión de su fisiopatología, repetidos fracasos en el desarrollo de tratamientos específicos e importantes secuelas a largo plazo cuando el pacientes sobreviven.

Independientemente del grado de desarrollo, ingresos, productos y ubicación geográfica de un país, como así de la definición utilizada, la sepsis afecta a unas 100 personas cada 100.000. Los que más riesgo tienen de desarrollar sepsis son los hombres y las personas de raza no blanca o con comorbilidades crónicas.

En las unidades de cuidados intensivos (UCI), aproximadamente 1 de cada 5 pacientes muere dentro del primer mes de la sepsis, 2 veces más que los pacientes sin infección. La sepsis sigue causando la muerte de los pacientes una vez dados de alta de la UCI y del hospital, con tasas de mortalidad, 1 año después del alta hospitalaria, que llegan casi al 40% y al 80% luego de los 5 años.

La sepsis puede provocar complicaciones neurológicas como paresias y deterioro cognitivo adquiridos en la UCI, con discapacidades funcionales y posteriormente, mala calidad de vida. Las secuelas neurológicas contribuyen al exceso de mortalidad a largo plazo que se produce después de la sepsis. Debido a la creciente incidencia de sepsis, la elevada prevalencia de complicaciones cognitivas podría traducirse en un aumento sustancial de la proporción de personas con discapacidad y por lo tanto podría ser una carga sin precedentes para los sistemas de salud de todo el mundo. La creciente evidencia de que la sepsis puede conducir al deterioro cognitivo crónico probablemente genere  nuevas hipótesis sobre la fisiopatología que subyace a enfermedad de Alzheimer y las enfermedades neurodegenerativas en general.

Mecanismos

El sistema nervioso central representa un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis durante el estrés, principalmente a través del sistema nervioso autónomo y del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Las respuestas inapropiadas del cerebro podrían favorecer la aparición de inestabilidad cardiovascular, trastornos metabólicos y un estado proinflamatorio sostenido, que a su vez podría dañar al cerebro en forma irreversible. Por otra parte, varias intervenciones en la UCI podrían exacerbar las lesiones cerebrales, tanto en forma directa como indirecta.

Daño cerebrovascular

Las variaciones bruscas de la presión arterial sistémica son frecuentes durante la fase inicial de la sepsis e incluyen el colapso cardiovascular que alterna con aumentos bruscos de la presión arterial, lo que puede ser exacerbado por la infusión de catecolaminas exógenas. Este estado cardiovascular caótico favorece la aparición de lesiones isquémicas o hemorrágicas cerebrales.

En estudios post mortem, el shock séptico se asoció con una elevada prevalencia de neuronas isquémicas y hemorragia, especialmente en áreas susceptibles a la hipotensión y la hipoxia como el cuerno de Ammon del hipocampo. Estas lesiones también se relacionan con coagulopatía intravascular diseminada asociada a la sepsis. Del mismo modo, los hallazgos de los estudios por imágenes de grupos seleccionados de pacientes con sepsis y examen neurológico anormal han demostrado múltiples infartos cerebrales en 1 cada 3 pacientes.

En una gran cohorte de pacientes con sepsis tratados con catecolaminas, el 2% tuvo accidente cerebrovascular (ACV) y el 1% sufrió el sangrado en el sistema nervioso central durante la estancia hospitalaria y hasta 90 días después del alta.

Los resultados de un estudio basado en registros de salud electrónicos, de más de 3 millones de adultos hospitalizados en California mostró que el 11% d los pacientes que desarrolló ACV durante su hospitalización tuvo sepsis, resultando en una relación de riesgo ajustada de ACV de reciente comienzo asociado a la sepsis de 6.0. El riesgo de ACV asociado a la sepsis fue 4 veces superior en los pacientes con fibrilación auricular de reciente comienzo que en aquellos con o sin fibrilación auricular preexistente.

En otro estudio, el 5,3% de los sobrevivientes de la sepsis que tuvieron una fibrilación auricular de reciente comienzo durante la fase aguda, tuvieron ACV isquémico en los 5 años posteriores al alta hospitalaria. Sin embargo, es probable que la prevalencia exacta de estos eventos en los pacientes con sepsis esté subestimada.

Sumado a la inestabilidad hemodinámica sistémica, la aparición nueva de embolismo cardíaco relacionado con la arritmia y la activación endotelial relacionada afectan el flujo sanguíneo de la microcirculación cerebral podría también contribuir al ACV en la sepsis. Este daño cerebrovascular podría provocar una secuela neurológica a largo plazo, particularmente la declinación de la función cognitiva.

Por ejemplo, en los pacientes sometidos a operaciones cardíacas de reparación o reemplazo valvular, se observó deterioro cognitivo 6 semanas después de la operación, posiblemente precedido por infartos cerebrales no manifiestos, que pueden detectarse en la resonancia magnética ponderada por difusión. La hemorragia cerebral tenue en los pacientes que murieron por shock séptico podría simular el síndrome de microhemorragias cerebrales asociado a la declinación progresiva de la función cognitiva.

Trastornos metabólicos

El sello distintivo de la sepsis e es la desregulación metabólica e incluye hipoxia, hiperglucemia, hiperuremia, aumento de los niveles de varios aminoácidos e hiperamonio. El grado de alteración metabólica podría equivaler al de la disfunción cerebral en la sepsis.

En los pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda, la presión de oxígeno arterial inicial baja se asocia con un riesgo posterior de disminución de la capacidad cognitiva  Los compuestos de guanidina como la creatinina, guanidina, ácido guanidinasuccínico y metilguanidinas podrían explicar, al menos en parte, el efecto neurotóxico urémico. Específicamente, los compuestos de guanidina podrían activar los receptores del N-metil-D-aspartato e inhibir los receptores γ-aminobutíricos. En los roedores se han medido concentraciones plasmáticas elevadas de estos metabolitos después de la endotoxemia, y en el cerebro después de la ligadura cecal y la sepsis inducida por pinchazos. Estos compuestos podrían desencadenar la apoptosis de los astrocitos y la microglía, lo que podría favorecer el deterioro cognitivo y la demencia.

La acumulación de glucosa en el tejido cerebral durante la sepsis también podría contribuir a la apoptosis celular y activar el estrés oxidativo y la metaloproteinasa de la matriz, y posteriormente inducir cambios crónicos en la función e integridad de la barrera hematoencefálica.

En un análisis retrospectivo de 74 sobrevivientes del síndrome de dificultad respiratoria aguda que estuvieron internados en UCI, 1 año después del alta hospitalaria se observó un deterioro cognitivo significativamente asociado al grado de hiperglucemia inducida. En los supervivientes de la UCI quirúrgica, tanto la hipoglucemia como la hiperglucemia se asociaron con una disminución llamativa y persistente de la función cognitiva.

Inflamación cerebral

La inflamación cerebral es una complicación común de la sepsis .Los mediadores inflamatorios, incluyendo los patrones moleculares de los patógenos invasores (PMPI) y los patrones moleculares asociados al daño (PMAD) podrían activar importantes áreas del cerebro, particularmente las que se hallan dentro del sistema límbico, del eje hipotálamo-hipofisario, y del tronco cerebral, para contrarrestar las respuestas neuroendocrinas. Estas áreas están protegidas por la barrera hematoencefálica, y los mediadores inflamatorios son transportados mediados en el cerebro a través de diferentes rutas.

Una de ellas es la denominada reflejo modulador inmuno autonómico, por el cual las terminaciones nerviosas de las vías nerviosas autónómicas aferentes que expresan receptores PMPI y PMAD detectan la amenaza en el sitio de la infección. Esta vía aferente conecta a varios núcleos del tronco cerebral, en particular el núcleo solitario y el locus coeruleus, tiene proyecciones neuronales a las células parvoventriculares y supraópticas dentro del hipotálamo, y conexiones no anatómicas con el sistema límbico, en particular la amígdala y el hipocampo.

Las fibras autonómicas eferentes modulan periféricamente a la mayor parte de los componentes del inflamasoma (un complejo multiproteico cuya composición depende de la causa de la activación de la inmunidad innata)─por ejemplo, la estimulación del nervio vago previene la inflamación sistémica inducida por endotoxinas y citocinas

Otra ruta implica a mediadores inflamatorios circulantes que entran en el cerebro a través de áreas que fisiológicamente carecen de una barrera hematoencefálica, principalmente los órganos que circundan los ventrículos, y posiblemente cruzan activamente la barrera hematoencefálica mediante transportadores específicos. Estos mediadores se difunden en las regiones profundas del cerebro y son reconocidos por los receptores PAMP y PAD expresados por las neuronas y las células gliales en diferentes partes del sistema límbico, noradrenérgico y vasopresinérgico y el sistema hipotalámico hipofisario.

La potenciación de las concentraciones de citocinas en la sangre y entre la sangre y el cerebro podría ser un regulador importante del transporte de citocinas a través de la barrera hematoencefálica. Este tráfico organizado de mediadores inflamatorios en el cerebro permite una señalización cerebral adecuada para el control local, periférico y sistémico de la inflamación, al mismo tiempo que previene del daño neuronal.

La inflamación sistémica excesiva o sostenida que se ha observado durante la sepsis puede interrumpir la barrera hematoencefálica y posteriormente el flujo sanguíneo del cerebro con moléculas proinflamatorias. Esta ruptura de la barrera hematoencefálica invariablemente ha sido observada en animales pequeños y grandes con sepsis, y se ha sugerido que también puede suceder en los seres humanos.

Los trastornos metabólicos y varios mediadores inflamatorios contribuyen a las pérdidas a través de la barrera hematoencefálica facilitando el transporte activo y la interrupción de las uniones estrechas. El sistema del complemento, particularmente la anafilatoxina C5a ─el receptor expresado por los astrocitos y en menor medida por las células endoteliales en respuesta a la inflamación ─probablemente representa un papel importante en las pérdidas por la  barrera hematoencefálica interrumpida asociadas a la sepsis.

La metaloproteinasa de la matriz escinde el colágeno en la matriz extracelular del plexo coroideo, resultando en un aumento de la permeabilidad de la barrera. Asimismo, en un modelo de sepsis en ratas, las metaloproteinasas 2 y 9 de la matriz contribuyeron a alterar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, mientras que su bloqueo específico protegió a los animales de la inflamación cerebral y el deterioro cognitivo.

Junto con la anafilotoxina C3, la anafilotoxina C5a (es decir, la vía del complemento alternativa) contribuye a regular la activación microglial durante la endotoxemia. La sepsis se asocia con una activación sostenida e importante de los astrocitos y las células microgliales. En la actualidad se cree que después del alta hospitalaria es posible que los sobrevivientes de la sepsis tengan concentraciones persistentemente elevadas de mediadores proinflamatorios circulantes. Es posible que estos supervivientes puedan también tener un estado neuroinflamatorio persistente, que cada vez parece preceder a los trastornos neurodegenerativos, como el Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.

Los investigadores de un gran estudio de cohorte de pacientes de 45 a 69 años seguidos durante 10 años demostraron la asociación entre el aumento de los mediadores proinflamatorios circulantes─es decir, la interleucina 6 y la proteína C reactiva─y la disminución de la función cognitiva.

Tanto el edema vasogénico como el citotóxico afectan sobre todo al sistema límbico, específicamente al hipocampo y la amígdala. La  óxido nítrico sintasa 2 inducible se expresa en exceso en estas áreas y favorece la apoptosis celular y el estrés oxidativo Por otra parte, los ratones con deficiencia del gen de la óxido nítrico sintasa 2 inducible parecen estar protegidos de la neuroinflamación inducida por la endotoxina, las alteraciones sinápticas, y el deterioro cognitivo. Del mismo modo, los animales con restricciones genéticas o farmacológicas de la (NADPH oxidasa (nicotinamida adenina dinucleotido fosfato-oxidasa) de tipo 2 están protegidos específicamente del estrés oxidativo a nivel del hipocampo y no desarrollan secuelas cognitivas después de la peritonitis fecal. Además de la formación de peroxinitrito, el estrés oxidativo podría alterar la función mitocondrial.

En última instancia, dicen los autores, los procesos discutidos anteriormente pueden llevar a la muerte o disfunción de las neuronas. La sepsis se ha asociado con cambios importantes en varias vías reguladoras de la función neuronal, incluyéndolos los β-adrenérgicos, los receptores del ácido γ-aminobutírico y el sistema colinérgico.

En las ratas, el deterioro cognitivo se asoció a la reducción de la inervación colinérgica. En los pacientes críticos, el delirio puede deberse en parte a un desequilibrio entre la neurotransmisión dopaminérgica y colinérgica, y podría mejorarse mediante el tratamiento con agonistas del ácido γ-aminobutírico, como las benzodiacepinas. Durante la sepsis ocurren varios factores de riesgo de delirio, incluyendo el aumento de los aminoácidos neurotóxicos, la insuficiencia en las funciones hepática y renal, las alteraciones electrolíticas y la administración de antibióticos (por ej., β-lactámicos).

Finalmente, el deterioro cognitivo podría estar precedido por una axonopatía. La resonancia magnética cerebral permitiría caracterizar la inflamación y las lesiones vasculares que podrían desencadenar el desarrollo de los trastornos degenerativos pos sepsis.

Relaciones entre la disfunción cerebral aguda, la estructura cerebral y los resultados

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas del deterioro cognitivo pueden presentarse en la fase inicial de la sepsis, la recuperación de la fase inicial o tardíamente, después del alta hospitalaria.

La fase aguda de la sepsis se caracteriza por el denominado "comportamiento de enfermo", que es un síndrome adquirido evolutivamente que predispone a la inacción y permite al huésped centrarse en la lucha contra la infección. Este síndrome típicamente incluye: