Lactantes prematuros sanos | 14 NOV 14

Virus sincicial respiratorio y sibilancias recurrentes

Investigación sobre el Virus Sincicial Respiratorio en la patogénesis de la enfermedad sibilante en prematuros.

La enfermedad del tracto respiratorio inferior que es causada por el Virus Sincicial Respiratorio (VSR) es la causa más común de internación en la temporada de invierno durante el primer año de vida. La bronquiolitis severa por VSR se ha asociado con un aumento subsecuente en las tasas de sibilancias tempranas, asma, y posiblemente sensibilización alérgica más adelante en la vida.

Las sibilancias en la primera infancia después de la infección por VSR tienen una alta prevalencia, influyen en la calidad de vida, y generan costos sustanciales en la atención médica. La patogénesis de las sibilancias recurrentes después de la infección por VSR aún es poco conocida. Gern y Busse distinguen dos relaciones no exclusivas entre la infección por VSR y las sibilancias.

En primer lugar, la bronquiolitis por VSR puede interferir con el desarrollo normal de los pulmones o de la maduración inmunológica y posteriormente causar episodios de sibilancias recurrentes.

En segundo lugar, la infección por VSR puede ser el primer estímulo para las sibilancias en niños que tienen predisposición a desarrollarlas por susceptibilidad genética o por función pulmonar anormal preexistente desde el nacimiento.

Un estudio de cohorte de nacimiento proporcionó pocas pruebas de una relación causal entre el VSR y las sibilancias recurrentes, ya que el momento del nacimiento en relación con el pico anual invernal de VSR predijo el riesgo de sibilancias recurrentes. Hasta ahora, el papel potencial causal de la infección por VSR en el desarrollo de las sibilancias recurrentes es motivo de debate, pero falta una fuerte evidencia empírica.

Wu y Hartert llegaron a la conclusión de que un ensayo clínico aleatorizado con profilaxis para VSR se justificaba para confirmar una relación causal entre la infección por VSR y las sibilancias recurrentes. Se realizó el ensayo MAKI, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para investigar el posible papel causal de la infección por VSR en la patogénesis de la enfermedad sibilante durante el primer año de vida, usando el anticuerpo monoclonal disponible comercialmente Palivizumab (Synagis, MedImmune) contra el VSR.


Métodos

Pacientes
Desde abril de 2008 hasta diciembre de 2010, se enroló a recién nacidos prematuros (edad gestacional 33 a 35 semanas) en los departamentos de pediatría de una universidad y 15 hospitales regionales en los Países Bajos. Todos los niños eran sanos y tenían 6 meses de edad o menos cuando comenzó la época del VSR. Se excluyeron los niños con hipotiroidismo congénito, enfermedades cardiacas, displasia broncopulmonar, síndrome de Down u otros desórdenes genéticos serios y aquellos lactantes que requirieron ventilación mecánica al nacer, que fueron tratados con surfactante, o a quienes un médico les hubiera diagnosticado sibilancias antes del inicio de la época del VSR .

Los padres dieron su consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (versión 2000). Un programa de seguimiento anual que siguió a las Guías de Buena Práctica Clínica se ejecutó  rutinariamente.

Cuestiones éticas
Palivizumab está registrado pero no reintegrado en los Países Bajos para lactantes prematuros nacidos con una edad gestacional de 33 a 35 semanas. Debido a que la inmunoprofilaxis para VSR es eficaz en la prevención de la enfermedad del tracto respiratorio inferior por VSR en estos recién nacidos prematuros, este estudio fue caracterizado como un ensayo terapéutico.

La junta de revisión institucional del Centro Médico Universitario de Utrecht decidió que la probabilidad de un beneficio del 50% de la prevención del VSR con palivizumab superaba el riesgo de efectos secundarios moderados causados por la administración intramuscular de placebo y la carga de participar en este ensayo. El protocolo fue revisado y aprobado por la junta de revisión institucional el Centro Médico Universitario de Utrecht y en cada hospital participante.

Randomización
Los niños elegibles se asignaron al azar en una relación 1:1 a recibir palivizumab (a una dosis de 15 mg por kilo de peso) o placebo durante la temporada de invierno. La asignación ciega del grupo de estudio se realizó con un lista randomizada que utilizó un bloque de diseño permutado, que fue generado por una organización farmacéutica independiente antes del inicio del ensayo. La asignación al azar se estratificó según la edad gestacional. El ciego se logró con el uso de un placebo que coincidió con la solución reconstituida de palivizumab.

Los investigadores que recibieron los registros y realizaron el análisis y los padres no tuvieron conocimiento del grupo de estudio asignado hasta que se completó un año de seguimiento para todos los participantes.

Las enfermeras de la investigación que administraban los fármacos del estudio estaban al tanto del grupo de estudio asignado porque no fue posible preparar y administrar el tratamiento de una manera ciega dentro de las 3 horas después de la reconstitución.

Las enfermeras de investigación fueron capacitadas para no revelar ningún conocimiento de la asignación al azar a los padres y no estaban involucradas en la presentación de informes de los análisis de datos. Las enfermeras de investigación trabajaron con los procedimientos operativos estándar y fueron cuidadosamente instruidas para evitar posible apertura del ciego.

Resultados del estudio y seguimiento

El resultado primario fue el número de días de sibilancias reportado por los padres en el primer año de vida. Utilizando métodos idénticos a los utilizados en estudios anteriores, los padres registraron síntomas de las vías respiratorias, visitas al médico, y uso de medicación para la vía aérea en un registro diario hasta que su bebé tuviera 1 año de edad. Las instrucciones para completar el registro se dieron durante la primera visita a la casa, y el cumplimiento fue verificado en cada visita siguiente.

Los resultados secundarios fueron el número de días de uso de broncodilatadores, el número de infecciones por VSR confirmadas por medio de un hisopado nasofaríngeo positivo para ARN del VSR con o sin atención médica, el número de internaciones por infección probada por VSR confirmada por laboratorio, el número de episodios de sibilancias, y la prevalencia de sibilancias recurrentes.

La atención médica se definió como una visita ya sea a un médico general o a un hospital. Un episodio de sibilancias se definió como un episodio respiratorio con sibilancias de más de un día. El intervalo entre dos episodios se definió como un período de al menos 7 días sin síntomas respiratorios. Las sibilancias recurrentes se definieron como tres o más episodios de sibilancias durante el primer año de vida. Los antecedentes familiares de atopía se definieron como un diagnóstico médico de asma, fiebre del heno, o eccema en al menos uno de los padres.

Pruebas de laboratorio y seguimiento

Se definió como período post-profilaxis al seguimiento de 2 meses después de la última administración del tratamiento (tres vidas medias de palivizumab) hasta el año de edad. En el caso de los síntomas de las vías respiratorias, la atención primaria se dejó al médico general.

Los padres fueron instruidos para tomar una muestra de hisopado nasofaríngeo en caso de aparición de síntomas del tracto respiratorio con afección del tracto respiratorio superior o inferior de más de un día de duración.

El hisopo se transportó en un medio transporte viral a través del correo regular al laboratorio, almacenado a -80° C hasta que se llevara a cabo la reacción de polimerasa en cadena (PCR). La presencia de ARN del VSR se determinó mediante transcriptasa inversa-PCR múltiplex en tiempo real con el uso de primers y sondas previamente publicados para el VSR-B y los primers y sondas para el VSR-A que se desarrollaron en el laboratorio.

Se determinó la presencia de 16 virus respiratorios y 4 bacterias respiratorias utilizando el análisis RespiFinder SMART 22 (PathoFinder).

Los resultados positivos en las pruebas de rinovirus y enterovirus fueron referidos como infección por rinovirus.

Se evaluaron todas las internaciones y las muertes fueron consideradas como eventos adversos graves. Las reacciones locales en el sitio de inyección y las visitas al médico por síntomas no respiratorios no se registraron.

Supervisión del Estudio

Los autores académicos diseñaron y llevaron a cabo el estudio sin aportes de los patrocinadores del estudio (Laboratorios Abbott, que comercializa palivizumab) excepto la ayuda financiera y la donación de palivizumab.

Todos los autores dan fe de la exactitud e integridad de los datos comunicados y de la fidelidad de este informe para el protocolo del estudio, disponible en NEJM.org.

Análisis estadístico

El cálculo del tamaño muestral se basó en una diferencia clínicamente relevante entre los grupos pertinentes de una media (± DE) de 5 ± 15 días de sibilancias durante el primer año de vida. El objetivo predefinido de 226 lactantes por grupo de estudio proporcionó una potencia de al menos 90% para detectar una diferencia clínicamente relevante en días de sibilancias con el uso de un nivel alfa de 0.05.

Desde una distribución típica de Poisson para probabilidad, se utilizó el análisis de regresión de Poisson para estudiar las posibles diferencias en el número de días con sibilancias. Se calcularon porcentajes e intervalos de confianza del 95% de los niños asociados con episodios de sibilancias o respiración sibilante recurrente.

Se utilizaron pruebas de chi-cuadrado, Test T de Student y pruebas U de Mann-Whitney para evaluar diferencias en los porcentajes, los valores medios y los valores de mediana entre los dos grupos de estudio. Todos los análisis se realizaron sobre la base de intención de tratar. No se realizó una imputación de datos faltantes, ya que la cantidad total de datos que faltaba era inferior al 10%. Los análisis post hoc de subgrupos se llevaron a cabo para evaluar días de sibilancias en los subgrupos de los niños con antecedentes familiares de atopia o asma. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS, versión 20.0.


Resultados

Pacientes
De 1.550 recién nacidos prematuros tardíos (edad gestacional 33 a 35 semanas) que se sometieron al screening, 429 se inscribieron en el estudio. La mediana de día de nacimiento fue el 22 agosto para los niños que participaron en el estudio, en comparación con una mediana de nacimiento del 05 de agosto para los niños que no fueron inscriptos. Los dos grupos de estudio estaban bien equilibrados sobre la base de la inclusión en año, edad gestacional, y mes de nacimiento. El peso al nacer, los antecedentes familiares de atopia, la presencia de hermanos, y otras características de base fueron similares, excepto para el sexo (58% de varones en el grupo de prevención de VSR frente a 44% en el grupo de placebo).

Por diseño, sólo se inscribieron los niños que no tenían síntomas de sibilancias anteriores.

Una mediana de 4 inyecciones durante la temporada de VSR se administraron a los niños en el grupo de prevención de VSR (rango 1 a 5) y el grupo placebo (rango 2-5). En el grupo de prevención de VSR, el 95% de las inyecciones fueron programadas y se completaron el 89% de los registros diarios de seguimiento, en comparación con tasas del 92% y 88%, respectivamente, en el grupo de placebo. La mediana de duración del seguimiento fue de 10 meses (rango, 0-12) en los dos grupos de estudio.                   

Infección por VSR
Se estudió la incidencia y severidad de la infección por VSR para confirmar la eficacia de la inmunoprofilaxis para VSR en la población estudiada. Se confirmó que los niños que fueron tratados con palivizumab tuvieron una menor incidencia de internación por VSR que los tratados con placebo (0,9% vs. 5,1%, P= 0.01). Los niños que fueron tratados con palivizumab también tuvieron una menor incidencia de infección por VSR médicamente asistidos, no internados.

Resultados primarios y secundarios

El número de días con sibilancias referidas por el reporte de los padres fue menor en el grupo de prevención de VSR que en el grupo de placebo. Este resultado fue consistente para el total de los 3 años de estudio e independiente del número de inyecciones de palivizumab o placebo. Hubo una reducción absoluta de 2,7 puntos porcentuales en las tasas de sibilancias en el grupo de prevención de VSR frente al grupo de placebo (930 de 53075 días [1,8%] y 2309 de 51.726 días [4,5%] respectivamente), para una reducción relativa del 61% (intervalo de confianza del 95% [IC] de 56 a 65).

El efecto de la prevención del VSR en el número de días de sibilancias persistió durante el período post-profilaxis (es decir, a partir de 2 meses después de la última inyección), para una reducción relativa del 73% (IC 95%, 66 a 80). Del mismo modo, hubo una disminución en el número de días de sibilancias fuera de la temporada en el grupo de prevención de VSR.

 

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