Fracaso de la terapia endoscópica para la metaplasia de Barrett displásica o para el cáncer esofágico temprano

Introducción

La terapia endoscópica se ha convertido recientemente en un tratamiento aceptado de primera línea para la displasia de alto grado (DAG) y el cáncer intramucoso (CIM) [1]. Dos ensayos controlados randomizados [2,3] y múltiples series de casos [4-19] han demostrado baja morbilidad, tasas bajas de progresión del cáncer esofágico y tasas altas de erradicación exitosa de la enfermedad, mediante ablación por radiofrecuencia (ARF) o resección mucosa endoscópica (RME) o ambas. No obstante, se conoce poco sobre los resultados en los pacientes en quienes persisten las células displásicas, aquellos en los que hay recidiva de la displasia o aquellos en donde hay progresión de la displasia al cáncer. En aquellos pacientes en los que fracasa la endoterapia, existe la preocupación de que con el tratamiento persistente con esas modalidades, una enfermedad localmente curable pueda progresar a un cáncer invasor.

En esos estudios iniciales, el tratamiento exitoso con la endoterapia se había basado en estrictos criterios de entrada [3,7]. Sin embargo, a medida que más endoscopistas realizan endoterapia y tratan pacientes que no reúnen esos criterios estrictos de entrada, se requiere una investigación adicional para determinar qué pacientes pueden tener un riesgo más alto de fracaso del tratamiento y revisar los resultados del mismo. Los autores de este trabajo identificaron un grupo de pacientes con DAG y CIM en los que la endoterapia fracasó y los compararon con otros pacientes que habían tenido una erradicación endoscópica exitosa, para tratar de identificar los factores que pueden predecir a aquellos pacientes en los que la endoterapia fracasará y para recoger información sobre los resultados de los tratamientos de salvataje después del intento de endoterapia.

Pacientes y métodos

Se realizó una revisión retrospectiva de los pacientes que fueron sometidos a ARF o RME (o ambas), para DAG o CIM (o ambos), en un único centro de referencia, desde 2007 hasta 2012. Los pacientes fueron identificados de una base de datos mantenida prospectivamente e incluidos en este estudio si tenían muestras de biopsia con DAG o CIM o ambos. Para su inclusión, se requirió que los pacientes hubieran sido sometidos a tratamiento inicial con RME con intención curativa o ARF con el sistema HALO (Covidien Entherapy/BarrX, Sunnyvale, CA), o ambos. Los pacientes fueron excluidos si habían tenido una RME para estadificación seguida de esofagectomía, si habían recibido terapia fotodinámica, o si no tenían DAG/CIM en la revisión centralizada de los resultados de sus biopsias, la que fue realizada por patólogos gastrointestinales experimentados con la metaplasia de Barrett.

Las biopsias sistemáticas fueron realizadas después de identificarse una DAG o CIM, para confirmar el diagnóstico y para investigar enfermedad sincrónica. La ecografía endoscópica fue usada en los pacientes con metaplasia de Barrett nodular o si el CIM fue identificado antes de cualquier tratamiento y, nuevamente, antes de realizarse la esofagectomía. La RME fue efectuada si había una lesión visible o un área pequeña de metaplasia displásica de Barrett potencialmente resecable, con el objetivo de remover toda mucosa visible elevada o nodular. La RME fue efectuada con una cápsula o con técnica de mucosectomia multibanda. La ARF fue realizada después de lavar la mucosa con 60 a 100 mL de N-acetil-cisteína diluida, ya sea  con un catéter balón de 360º o con una cápsula montada en un endoscopio de 90º, utilizando el protocolo estándar de 12 J a 40 W por ablación, siendo cada área sometida a 2 ablaciones seguidas de remoción de coágulos y luego otras 2 ablaciones. Las sesiones de endoterapia fueron efectuadas con intervalos de 8 semanas, o cuando se alcanzaba la cicatrización de la mucosa, para minimizar el riesgo de estenosis. Se permitieron sesiones múltiples de endoterapia (RME o ARF o ambas). La ablación fue continuada con el objetivo de la erradicación completa de la displasia, neoplasia y metaplasia no displásica de Barrett, pero no se requirió la erradicación completa de la metaplasia, en esta serie, para considerar al tratamiento como exitoso. La ablación por coagulación con plasma de Argón fue permitida sólo después de un tratamiento inicial con ARF.

La decisión de detener la endoterapia fue tomada por los endoscopistas tratantes (DBS, BEL y AGB) después de fracasar una repetición de RME, cuando había una obvia progresión multifocal del cáncer, o cuando el paciente y el endoscopista juzgaron cambiar el tratamiento. El fracaso del tratamiento en este estudio fue definido como el hallazgo patológico de enfermedad displásica/neoplásica persistente (por ej., falla en erradicar la enfermedad), la presunción de progresión de enfermedad basada en los resultados de las biopsias realizadas usando el protocolo de Seatle [20], o enfermedad recurrente después de un intervalo de sobrevida libre de enfermedad entre 2 endoscopías sucesivas con biopsias. El éxito del tratamiento se definió por la erradicación del CIM y la DAG en un mínimo de 2 endoscopías sucesivas con biopsias. Todas las muestras de biopsias, incluyendo aquellas de los pacientes derivados al centro asistencial, fueron revisadas por patólogos gastrointestinales experimentados, del centro donde se desempeñan los autores del trabajo.

Las pruebas utilizadas para las comparaciones estadísticas fueron la de t para las variables continuas, 2 de Pearson con corrección de Yates para variables discretas y exacta de Fisher para variables discretas con frecuencias celulares menores que 5. Todos los valores de P fueron de 2 colas y no se hicieron ajustes para comparaciones múltiples. Un valor de P menor que 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos fueron realizados utilizando el programa R (www.r-project.org). El Institutional Review Board of Swedish Medical Center aprobó este estudio y dispensó el requerimiento del consentimiento informado, por la naturaleza retrospectiva del mismo.

Resultados

Se identificaron 41 pacientes que habían sido sometidos a endoterapia. Tres fueron excluidos durante la revisión anatomopatológica porque la DAG presumida fue reclasificada como displasia de bajo gado (DBG) por 2 patólogos; por lo tanto, 38 pacientes fueron incluidos en este análisis. Veintiocho pacientes (74%) tuvieron una erradicación exitosa de la displasia y cáncer, sin recidivas. La endoterapia fracasó en 10 pacientes (26%): 1 fracaso fue causado por progresión desde CIM a CIM multifocal, 6 resultaron por progresión desde DAG a CIM y 3 fueron debidos a recidiva del CIM. Un paciente tuvo recidiva a los 12 meses con CIM en la unión neoescamocolumnar y fue sometido a esofagectomía; el CIM se desarrolló en un paciente a los 13 meses. por erupción a través de la línea neoescamosa y fue sometido a una RME de salvataje y 1 CIM se desarrolló en un paciente a los 20 meses en una sección de metaplasia de Barrett no displásica menor de 1 cm y el paciente fue sometido a esofagectomía.

Los datos demográficos fueron similares entre los 2 grupos, excepto que el grupo con éxito en el tratamiento tuvo un índice de masa corporal (IMC) mayor (Tabla 1). En el grupo con fracaso del tratamiento, hubo significativamente más pacientes con metaplasia de Barrett nodular o ulcerada, DAG multifocal y DAG en la endoscopía inicial, pero no hubo diferencia en la longitud de la metaplasia de Barrett entre los 2 grupos (Tabla 2).

• TABLA 1: Características de los pacientes

• TABLA 2: Hallazgos endoscópicos

La metaplasia de Barrett no displásica persistente, fue significativamente más común en la rama de falla del tratamiento, a pesar del hecho de que esos pacientes fueron sometidos significativamente a más sesiones de endoterapia. Similarmente, los pacientes en los que fracasó la endoterapia, fueron tratados por un tiempo más largo, aunque eso no alcanzó una significación estadística. Se desarrolló 1 estenosis en cada grupo; no hubo otra morbilidad de la endoterapia (Tabla 3).

• TABLA 3: Morbilidad de la endoterapia

En el grupo con fracaso del tratamiento se encontró que tenían una DAG o un CIM en la endoscopía inicial, en el 60% de los casos. Durante la endoterapia, toda enfermedad en el grupo de fracaso del tratamiento, había progresado a CIM, lo que fue confirmado en el examen anatomopatológico final en todos excepto 1 paciente. Ese paciente particular tenía un CIM en los resultados de la biopsia justo antes de la esofagectomía, pero sólo se halló una DBG en la pieza operatoria. En contraste, la enfermedad en el grupo con éxito del tratamiento mejoró desde DAG y CIM a epitelio neoescamoso y metaplasia no displásica de Barrett (Tabla 4).

• TABLA 4: Condición anatomopatológica en diferentes estadios de la endoterapia

Siete de los 10 pacientes en quienes la endoterapia fracasó, fueron sometidos a esofagectomía, 1 eligió quimio-radioterapia definitiva, 1 fue médicamente no apto para la cirugía y se lo sometió a una nueva ARF y 1 tuvo una resección endoscópica de un CIM recidivado. El examen anatomopatológico final en los pacientes sometidos a esofagectomía fue CIM en 6 pacientes y DBG en 1 paciente; todos los casos fueron N0. Los pacientes tratados con esofagectomía estuvieron libres de enfermedad por una media de 25 meses postoperatoriamente. Hubo 1 muerte (14%) causada por insuficiencia respiratoria después de esofagectomía. Dos pacientes (29%) tuvieron morbilidad después de la esofagectomía: 1 tuvo una fístula anastomótica y 1 tuvo insuficiencia respiratoria postoperatoria. Excepto por la muerte perioperatoria, los restantes 9 pacientes en los que fracasó el tratamiento están vivos, con una media de 41 meses, después del diagnóstico inicial con displasia. Los pacientes que fueron sometidos a esofagectomía están todos libres de metaplasia de Barrett y no ha habido cáncer esofágico recidivado o metastásico. Comparativamente, el 71% del grupo con tratamiento exitoso no tuvo evidencias de esófago de Barrett. Diez de esos pacientes han sido sometidos a operaciones anti-reflujo laparoscópicas y 3 están siendo preparados actualmente para reparación laparoscópica.