Análisis retrospectivo multicéntrico | 26 ABR 13

La cirugía en la pancreatitis crónica disminuye el riesgo del cáncer pancreático

El objetivo de este estudio fue confirmar la alta incidencia de cáncer pancreático desarrollado en pacientes con pancreatitis crónica en Japón y determinar los factores asociados con el riesgo de desarrollo.

Autor/a: Dr. Ueda J, Tanaka M, Ohtsuka T, Tokunaga S, Shimosegawa T Surgery 2013; 153(3): 357-64

Introducción

Varios estudios de cohorte y de casos controlados han demostrado una alta incidencia de cáncer pancreático en pacientes con pancreatitis crónica [1-6]. Los pacientes con pancreatitis hereditaria [7,8] y pancreatitis calcificante tropical, caracterizados por un comienzo temprano y una larga duración [9], muestran tasas aumentadas de cáncer pancreático que, al menos, son 50 veces mayores que las tasas en la población general [10]. La inflamación crónica pancreática es considerada, por lo tanto, como un factor de alto riesgo para el desarrollo del cáncer de páncreas. La reducción y prevención de la inflamación pancreática puede disminuir el riesgo de cáncer en pacientes con pancreatitis crónica.

El objetivo de este estudio fue confirmar la alta incidencia de cáncer pancreático desarrollado en pacientes con pancreatitis crónica en Japón y determinar los factores asociados con el riesgo de desarrollo de cáncer pancreático en pacientes con pancreatitis crónica.

Material y métodos

Pacientes
El Research Committee of Intractable Diseases (investigador principal, Tooru Shimosegawa), apoyado por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón, llevó a cabo, a nivel nacional, una encuesta y análisis para investigar la relación entre la pancreatitis crónica y el cáncer pancreático, entre septiembre de 2009 y diciembre de 2010. Los pacientes diagnosticados con pancreatitis crónica y seguidos por más de 2 años, fueron enrolados desde 22 instituciones de referencia, experimentadas en el manejo de la pancreatitis crónica en Japón. La información clínica de los pacientes fue extraída de sus registros médicos y analizada retrospectivamente en el Departamento de Cirugía y Oncología de la Universidad Kyushu.

De los 893 pacientes registrados que cumplían con los criterios clínicos para pancreatitis crónica, como fueron definidos por la Japan Pancreas Society (criterios JPS, 2001) [11,12], los autores excluyeron a 387 que habían sido seguidos por menos de 2 años o a los que se les había diagnosticado un cáncer de páncreas durante los 2 primeros años después del diagnóstico de pancreatitis crónica, lo que dejó 506 pacientes para ser incluidos en este estudio.

Diagnóstico de pancreatitis crónica y cáncer pancreático
El diagnóstico de pancreatitis crónica se basó en los criterios previamente mencionados. Los criterios JPS 2001 se muestran en detalle en la Tabla 1. Los estudios por imágenes, pruebas de función pancreática y hallazgos histopatológicos son independientes entre si en los criterios y el diagnóstico de pancreatitis crónica se hace si uno de los requerimientos listados en la Tabla 1 es satisfecho, independientemente de la causa de la pancreatitis crónica. La pancreatitis autoinmune fue diagnosticada por el criterio diagnóstico asiático [13]. De los 19 pacientes que desarrollaron cáncer pancreático, la confirmación histológica o citológica, o ambas, se obtuvo en 17 pacientes (89%). En los 2 restantes, el diagnóstico se estableció por el curso clínico y los hallazgos radiológicos.

• TABLA 1: Criterios para el diagnóstico de pancreatitis crónica determinados por la Japan Pancreas Society en 2001.

Pancreatitis crónica definida
1. A. Ecografía: cálculos pancreáticos evidenciados por ecos hiper-reflecticos intrapancreáticos con sombras acústicas positivas.
B. Tomografía computada: evidencia de calcificación intrapancreáticas

2. Colangiografía endoscópica retrógrada: presencia de 1 de los siguientes hallazgos: (i) dilatación irregular de las ramas del conducto pancreático de grado variable con distribución dispersa; o (ii) dilatación irregular del conducto pancreático principal o de las ramas proximales, con obstrucción completa o incompleta del conducto pancreático principal con cálculos pancreáticos o tapones proteicos.

3. Prueba de la secretina: concentración anormalmente baja de bicarbonato con baja producción de enzima o bajo volumen secretado o ambos.

4. Examen histopatológico: fibrosis con destrucción y pérdida de parénquima exocrino en muestras de tejidos obtenidas por biopsia, cirugía o autopsia. Las áreas de fibrosis distribución irregular y en parche en los espacios interlobulares. La fibrosis intralobular solo no es específica para pancreatitis crónica. Además, se observan tapones proteicos, cálculos pancreáticos, dilatación del conducto pancreático, hiperplasia o metaplasia del epitelio ductal y formación de quistes.

Pancreatitis crónica probable
1. A. Ecografía: más de 1 de los siguientes hallazgos: (i) hiper-reflectividades intrapancreáticas groseras; (ii) dilatación irregular del conducto pancreático y (iii) deformaciones pancreáticas de contornos irregulares.
B. Tomografía computada: deformidad pancreática con contornos irregulares.

2. Colangiografía por resonancia magnética: (i) dilatación irregular de las ramas del conducto pancreático de grado variable con distribución dispersa a través del todo el páncreas; o (ii) dilatación irregular del conducto pancreático principal y ramas proximales con obstrucción completa o incompleta del conducto pancreático principal.

3. Colangiografía endoscópica retrógrada: 1 de los siguientes hallazgos: (i) dilatación irregular del conducto pancreático principal aislada; (ii) defectos de llenado intraductales sugestivos de cálculos pancreáticos no calcificados; o (iii) tapones proteicos.

4. A. Prueba de la secretina: (i) concentración anormalmente baja de bicarbonato solamente; o (iii) baja producción de enzima más bajo volumen secretorio
B. Pruebas no invasivas: anomalías simultáneas en la prueba de la bentiromida-ác. para-aminobenzoico y en la prueba fecal de quimotripsina, observadas en 2 momentos diferentes separados por varios meses

5. Examen histopatológico: 1 de los siguientes hallazgos: (i) fibrosis intralobular con pérdida del parénquima exocrino, (ii) islotes aislados de Langerhans, o (iii) pseudopólipos.

Estadísticas
La tasa estandarizada de incidencia (TEI), definida como la relación entre el número observado y el esperado de cánceres de páncreas, fue usada como una indicación de riesgo relativo. Para la incidencia de cáncer pancreático en la población estándar en Japón, los autores usaron los datos de los registros de cáncer de la población incluidos en el proyecto Monitoring of Cancer Incidence in Japan [14]. La edad específica media del cáncer pancreático reportada por ese proyecto, desde 2001 hasta 2005, fue adoptada como la tasa estándar anual de incidencia específica por edad. El número esperado de casos de cáncer fue estimado de la siguiente manera, para tomar en cuenta el cambio de la edad durante el seguimiento a largo plazo en cada paciente. Primero, el tiempo de seguimiento alejado de los pacientes fue estratificado en bandas de 5 años. Segundo, la incidencia de cáncer pancreático en cada grupo fue calculada multiplicado la suma del tiempo específico de seguimiento para todos los pacientes, por la incidencia estándar específica del cáncer pancreático por edad. Finalmente, se sumó la incidencia específica por edad para todos los grupos para obtener, para obtener el número esperado de pacientes con cáncer pancreático. El índice de confianza (IC) de 95% de la TEI fue calculado asumiendo que los casos observados de cáncer pancreático siguieron una distribución de Poisson.

Se usó el método de Kaplan-Meier para estimar la probabilidad acumulativa de la incidencia de cáncer pancreático después de diagnosticarse la pancreatitis. La diferencia en las tasas de incidencia de cáncer pancreático entre grupos fue testeada utilizando la prueba de log-rank. Las tasas de riesgo y los IC de 95% fueron estimados con el análisis de regresión de Cox. Cuando sólo se observaron 1 ó 2 eventos en un grupo de pacientes, de efectuó la regresión de Poisson para confirmar la estimación de la regresión de Cox. Todas las pruebas estadísticas fueron de 2-lados. Los análisis estadísticos fueron efectuados utilizando el programa Stata MP, versión 11 (Stata, College Station, TX).

Resultados

La Tabla 2 muestra las características de los 506 pacientes que fueron seguidos por, al menos, 2 años después del diagnóstico de pancreatitis crónica. La edad media de diagnóstico de pancreatitis crónica fue 55 años (rango, 8 a 86) y la media del período de seguimiento alejado fue de 5,6 años (rango, 2,0 a 43,8). Las causas de la pancreatitis fueron identificadas por los clínicos como alcohólica en 345 pacientes (68%), idiopática en 109 (22%), autoinmune en 16 (3%) y hereditaria en 9 (2%). La calcificación pancreática y la diabetes estuvieron presentes en 322 pacientes (64%) y 287 pacientes (57%), respectivamente.

• TABLA 2: Características de 506 pacientes con pancreatitis crónica que fueron seguidos por 2 o más años

De los 506 pacientes, 19 desarrollaron cáncer pancreático (3,7%). La TEI fue de 11,8% (95% IC, 7,1-18,4). La incidencia acumulativa (95% IC) de cáncer pancreático fue de 14,0% (7,5-25,3) al final del seguimiento alejado y de 2,0% (1,0-4,1), 4,6% (2,6-8,2), 7,5% (4,3-12,9), 10,7% (4,3-18,4) y 14,0% (7,5-25,3) a los 5, 10, 15, 20 y 25 años, respectivamente, después del diagnóstico de pancreatitis crónica. Entre los 9 pacientes con pancreatitis hereditaria, ninguno desarrolló cáncer pancreático (período de seguimiento: 3,4 a 48,3 años, mediana 8,4 años).

Las asociaciones posibles con el riesgo de desarrollar cáncer pancreático en los pacientes con pancreatitis crónica, fueron exploradas para las siguientes variables: edad al momento del primer diagnóstico de pancreatitis crónica, sexo, categoría diagnóstica de pancreatitis crónica (definida o probable), causa de la pancreatitis, presencia o ausencia de calcificación pancreática, litiasis vesicular o diabetes, estilo de vida (consumo de alcohol y tabaquismo), antecedentes familiares de pancreatitis o cáncer pancreático, cirugía por pancreatitis crónica, progresión de la diabetes durante el período de seguimiento y hábito de bebida después del diagnóstico de pancreatitis crónica. La incidencia de cáncer pancreático fue significativamente más baja en los pacientes que habían tenido cirugía por pancreatitis crónica (1/147), que en aquellos no operados por pancreatitis crónica (18/352) (P = 0,03). La mediana del período de seguimiento alejado fue de 7 años (rango, 2,0 a 43,8) en los pacientes que habían sido sometidos a cirugía y de 5,43 años (rango, 2,0 a 34,2) en los pacientes no operados. Los procedimientos quirúrgicos realizados durante el período de seguimiento se listan en la Tabla 3. Las operaciones no dirigidas al páncreas, como la hepaticoyeyunostomía, fueron separadas de las operaciones por pancreatitis crónica. Las operaciones de drenaje fueron realizadas en 87 pacientes (59%) y la resección pancreática en 125 pacientes (85%). El número d pacientes que recibió terapias conservadoras, tales como la litotricia extracorpórea con ondas de choque, litotomía pancreática endoscópica y litotricia o colocación endoscópica de un stent pancreático, fue significativamente mayor en pacientes que no habían sido sometidos a cirugía por pancreatitis crónica: 14,7% vs 5,4% para la litotricia extracorpórea por ondas de choque (P <0,01); 14,0% vs 4,8% para la litotomía y litotricia pancreática endoscópica (P<0,01) y 20,0% vs 7,5% para el stent pancreático (P<0,01).