Enfermedad de Parkinson | 27 MAY 13

Parkinson: Es necesario contar con herramientas que permitan evaluar el curso de la enfermedad

La modificación del curso de la enfermedad de Parkinson tiene lugar en presencia de un efecto duradero sobre la discapacidad, sin importar el mecanismo de acción. El estudio de este efecto no resulta simple.
Autor/a: Dres. Evans JR y Barker RA Fuente: SIIC Expert Opinion on Pharmacotherapy 12(8):1249-1258, Feb 2011

Introducción y objetivos

Si bien existen tratamientos que permiten mejorar los síntomas principales que presentan los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP), el proceso neurodegenerativo es continuo e incluye la pérdida de células en regiones dopaminérgicas de la sustancia nigra y en sitios no dopaminérgicos. Además, la progresión de la enfermedad se relaciona con las complicaciones asociadas con el tratamiento. La administración crónica de terapia dopaminérgica de reemplazo, por ejemplo levodopa, genera trastornos motores como las fluctuaciones y las discinesias. Asimismo, la respuesta a la terapia dopaminérgica disminuye y resulta cada vez más complejo alcanzar un alivio sostenido. Por este motivo, los pacientes con enfermedad avanzada suelen recibir otros tratamientos que generalmente son complejos, costosos o riesgosos.

La creación de terapias que modifiquen el curso y la progresión de la enfermedad es un objetivo perseguido hace 20 años. La modificación de la enfermedad no supone necesariamente un efecto neuroprotector; en cambio, tiene lugar en presencia de un efecto duradero sobre la discapacidad, sin importar el mecanismo de acción. El estudio de este efecto no resulta simple.

El objetivo del presente artículo fue evaluar las limitaciones metodológicas de estudios anteriores sobre terapias modificadoras del curso de la EP. Asimismo, se evaluó la información obtenida en estudios longitudinales sobre el curso natural de la enfermedad que puede resultar útil para analizar la progresión y la evolución de los pacientes en el contexto terapéutico actual. Los autores sugieren que esta evaluación permitirá identificar parámetros significativos para valorar la evolución de los pacientes que reciben terapias modificadoras del curso de la EP.

Estudios sobre la modificación del curso de la EP

Hasta el momento no se dispone de un índice de referencia que permita apreciar la progresión de la EP y sea de mayor utilidad que la valoración clínica. En algunos estudios se utilizaron parámetros obtenidos mediante neuroimágenes, pero los resultados no fueron concluyentes debido a que las drogas evaluadas tenían efectos diferentes sobre la regulación dopaminérgica presináptica. Los parámetros clínicos, generalmente obtenidos mediante la aplicación de herramientas como la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) resultaron de mayor utilidad.

Según los resultados del estudio DATATOP, la selegilina es superior en comparación con el placebo para retrasar la necesidad de administrar levodopa. No obstante, este efecto pudo haber sido puramente sintomático. Luego se llevaron a cabo estudios sobre la selegilina, en los que se aplicó la UPDRS como parámetro principal de evaluación. Este diseño fue aplicado en estudios posteriores sobre el empleo de lazabemida y de coenzima Q10. En ambos casos, los resultados fueron favorables en términos de neuroprotección. De todos modos, en estos estudios tampoco fue posible separar el efecto sintomático de la modificación del curso de la enfermedad.

El estudio ELLDOPA se llevó a cabo para evaluar si la levodopa tiene efecto tóxico sobre las neuronas dopaminérgicas. Los pacientes recibieron placebo o levodopa combinada con carbidopa y fueron evaluados mediante la UPDRS luego de 40 semanas de tratamiento y 2 semanas de lavado. El puntaje de la escala mejoró en relación con la dosis de levodopa y se sostuvo luego del período de lavado. Este resultado se interpretó como una modificación del curso de la enfermedad o como un efecto sintomático prolongado.

En el estudio ADAGIO se comparó el empleo de rasagilina frente a la administración de placebo en pacientes sin antecedentes de tratamiento farmacológico. Mientras que algunos pacientes recibieron la droga desde un principio, otros fueron tratados luego de un período de tratamiento con placebo. La aplicación de la UPDRS al final del estudio permitió comparar ambos grupos. Se propuso que la mejoría superior entre los pacientes tratados con la droga desde un principio se correspondió con un efecto neuroprotector. Además, se comparó el cambio lineal del puntaje de la UPDRS. En este caso, la convergencia de la trayectoria de mejoría entre ambos grupos se interpretó como un efecto sintomático, en tanto que la existencia de trayectorias paralelas implicó la modificación del curso de la enfermedad. El resultado indicó una diferencia de 1.68 punto a favor de la rasagilina durante los 9 meses de estudio. Debe destacarse que en el segundo período de estudio todos los participantes sabían que recibían la droga y que el efecto de la droga fue percibido durante el primer período en comparación con la ausencia de efecto del placebo. Por lo tanto, los resultados deberán interpretarse con precaución.

Defectos de los estudios

Según diferentes autores, la información obtenida mediante la UPDRS debe interpretarse con cautela. En general, en los estudios sobre el empleo de una droga, la administración de placebo arroja un puntaje superior en comparación con lo observado en estudios naturalísticos. Esto es importante, ya que la progresión de la enfermedad en pacientes tratados con placebo es un determinante de evolución. Además, en los estudios sobre la progresión de la enfermedad generalmente se reclutan pacientes que cursan estadios tempranos. Habitualmente se considera que la progresión de la EP es rápida en un principio para luego disminuir. Esto coincide con la disminución del índice de pérdida neuronal a medida que avanza la enfermedad. No obstante, dicha suposición se efectuó sobre la base de estudios de neuroimágenes y se demostró que la correlación entre la disfunción estriatal y la progresión clínica es inadecuada. En tercer lugar, la consideración de la separación de la UPDRS como lineal no es sostenible y la presencia de una neurodegeneración exponencial no implica automáticamente que el puntaje de la escala seguirá la misma trayectoria. De hecho, en el estudio ADAGIO se consideró que la progresión clínica es lineal, aunque no existe información que permita afirmar esta hipótesis. Las mejorías informadas en los estudios de progresión en que se aplica la UPDRS son pequeñas y aún no se definió si pueden indicar un beneficio para los pacientes. Por último, la objetividad de la escala se ve afectada por la modificación de su resultado ante la administración de placebo.

 

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