Las recomendaciones actuales del Comité Asesor en Prácticas de Inmunización (CAPI) de EEUU indican que las vacunas intramusculares (IM) administradas a niños de 3 años y mayores deben administrarse en el deltoides, y para niños de entre 12 meses y 2 años se prefiere el músculo anterolateral del muslo, pero puede utilizarse el deltoides si la masa muscular es adecuada. La evidencia disponible indica que en la práctica hay variabilidad en la elección del sitio de inyección de las vacunas en niños y que el riesgo de reacciones locales después de la vacunación puede variar según el lugar de la inyección. Dos evaluaciones anteriores de las reacciones locales después de la quinta vacuna difteria-tétanos-tos ferina acelular (DTaP), administrada a niños de 4 a 6 años de edad, revelaron que la vacunación en el brazo se asocia con un mayor riesgo de reacciones locales en comparación con la vacunación en el muslo.
Hay pocos datos sobre la relación entre el sitio de vacunación y el riesgo de reacciones locales a otras vacunas IM recomendadas para niños y para las dosis iniciales de la vacuna DTaP. Los autores realizaron un estudio de cohorte retrospectivo de las vacunas IM administradas a niños de 1 a 6 años en la población del Datalink de Seguridad en Vacunas (DSV), para promover la evaluación de la asociación entre el sitio de vacunación y el riesgo de reacciones locales asistidas médicamente.
Métodos
Este estudio se llevó a cabo en la población del DSV. El DSV es un proyecto colaborativo entre los Centros de Control y Prevención de Enfermedades y 10 organizaciones gerenciales de atención (OGAs) de los Estados Unidos que se estableció en 1991 para el seguimiento y la evaluación de la seguridad en vacunas. El DSV recolecta datos, incluyendo información sobre demografía, inscripción en planes de salud, vacunas y consultas médicas, en más de 9 millones de miembros de OGAs anualmente. Las OGAs del DSV que participaron en este estudio incluyeron el Health Group (Seattle, WA), Harvard Pilgrim Health Care (Boston, MA), HealthPartners (Minneapolis, MN), Kaiser Permanente Colorado (Denver, CO), Kaiser Permanente Northwest (Portland, OR), Marshfield Clinic (Marshfield, WI), Northern California Kaiser Permanente (Oakland, CA), y Southern California Kaiser Permanente (Los Angeles, CA).
La cohorte de estudio incluyó niños inscriptos en una OGA del DSV participante que tuviera por lo menos 1 año y no más de 6 durante el período de estudio de 2002 a 2009. En la cohorte de estudio, todas las vacunas administradas en el primer cumpleaños o después y antes del séptimo cumpleaños, y dadas durante el período de estudio, se identificaron en el archivo de datos del DSV, y las vacunas se clasificaron por tipo de administración (IM, subcutánea, oral o intranasal). Para cada vacunación, la información recopilada a partir de los archivos de datos del DSV incluyó edad del niño en meses al momento de la vacunación, fecha de vacunación, y, se correspondía, el sitio de aplicación de la inyección (brazo o muslo). Las vacunas combinadas que se administran menos comúnmente, por ejemplo la vacuna combinada de hepatitis A y hepatitis B, no se incluyeron en el análisis.
Se obtuvieron la talla y el peso de los niños registrados a menos de 3 meses de la fecha de vacunación, cuando estaban disponibles, a partir de los datos de los registros electrónicos de salud de las OGAs participantes. Se calculó el IMC en base a los indicadores de talla y peso validados. Los valores biológicamente extremos inverosímiles fueron identificados mediante los umbrales de los percentilos estandarizados de la Organización Mundial de la Salud para edad y sexo, y posteriormente fueron excluidos. El IMC fue incluido en modelos de regresión como una variable de 3 categorías, con puntos de corte de IMC establecidos a priori correspondientes a percentilos 25 y 85 (por edad y sexo) de acuerdo con los Estándares de Crecimiento Infantil de la Organización Mundial de la Salud.
El evento de resultado de una reacción local atendida por médicos fue identificado mediante el uso de métodos empleados en el estudio previo de DSV de reacciones locales asistidas médicamente de la quinta vacuna DTaP. En este estudio, las reacciones locales asistidas médicamente fueron los primeros códigos de diagnóstico presuntivamente identificados por la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica (CIE-9-MC) asignados a las consultas que se produjeron dentro de los 4 días de la vacunación, y aquellos eventos presuntivos fueron luego confirmados por la revisión de historias clínicas. En ese estudio, el algoritmo de códigos de diagnóstico fue altamente predictivo de reacciones locales confirmadas médicamente; el 83% de los eventos presuntamente identificados por códigos de diagnóstico se confirmaron por revisión de historias clínicas. Por lo tanto, en este estudio, la definición de los resultados se basó únicamente en aquel algoritmo de códigos de CIE-9-MC, sin revisión confirmatoria.
Por consiguiente, el resultado de una reacción local asistida médicamente luego de la vacunación IM fue definida por los códigos de diagnóstico CIE-9-MC como celulitis (682.3, 682.6, y 682.9), edema de las extremidades (729.81), dolor en las extremidades (729.5), alergia no especificada (995.3), otros trastornos no especificados de la piel (709.8), trastorno no especificado de la piel y el tejido subcutáneo (709.9), linfadenitis (289.3, 683, 785.6), infección después de la infusión o de la vacunación (999.3), reacción del suero (999.5), complicaciones de la atención médica (999.9), o efecto adverso a un medicamento o sustancia biológica (995.2) asignados a un encuentro médico ambulatorio desde el día posterior a la administración de la vacuna (día 1) hasta el día 5. Como en el estudio anterior, para excluir condiciones preexistentes, los casos presuntivos definidos por estos criterios que también tenían un código CIE para celulitis, edema de las extremidades, dolor en las extremidades, trastornos no especificados de la piel, alergia sin especificar, o linfadenitis (289.3, 682.3, 682.6, 682.9, 683, 709.8, 709.9, 729.5, 729.81, 785.6, y 995.3) asignado en el día de la vacunación o en los 30 días previos se excluyeron.
Análisis estadístico
Los análisis primarios evaluaron las vacunas IM administradas solas, es decir, sin otras vacunas concomitantes. Estos análisis permitieron la evaluación más directa de la asociación entre el sitio de inyección y el riesgo de reacciones locales. Los análisis secundarios evaluaron el riesgo de reacciones locales en los niños que recibieron exactamente 2 vacunas en un día dado, las cuales fueron administradas IM ya sea en el brazo o la pierna. Por ejemplo, entre los niños que recibieron una vacuna contra la hepatitis A y una vacuna inactivada de la gripe en el mismo día, el riesgo de reacciones locales en los niños que recibieron las dos vacunas en el brazo fue comparado con el de los niños que recibieron las dos vacunas en la pierna. Los niños que recibieron 1 vacuna en el brazo y 1 en el muslo se excluyeron porque la ubicación de la reacción local no se pudo determinar a partir de los códigos de diagnóstico, por lo tanto en esos casos la ocurrencia de la reacción podría no estar vinculada al sitio de inyección.
Las evaluaciones de la relación del sitio de inyección (brazo frente a muslo) con el riesgo de resultado de reacciones locales se basaron en riesgos relativos (RRs) e intervalos de confianza (IC) del 95% a partir de modelos ajustados de regresión de Poisson utilizando SEs robustos estimados mediante ecuaciones de estimación generalizada para considerar la correlación de resultados intra-niño. Se realizaron subanálisis estratificados por grupos de edad y percentilos de IMC para explorar más a fondo la relación de los patrones de inyección y los eventos adversos. Los análisis se llevaron a cabo mediante el uso de Stata 12.0 (Stata Corp, College Station, TX).
Resultados
La cohorte de estudio incluyó a 1,4 millones de niños matriculados en las 8 OGAs participantes cuando tenían entre 1 y 6 años de edad y durante el período de estudio de 2002 a 2009. Esa cohorte recibió 9,3 millones de vacunas durante el período de estudio, de las cuales 6 millones se administraron por vía intramuscular. De ellos, 5,6 millones tenían registrado el sitio de administración como brazo o pierna.
Los análisis primarios evaluaron las vacunas IM administradas solas más comúnmente (sin otras vacunas concomitantes), incluyendo vacunas DTaP, de influenza inactivada y hepatitis A. Para cada uno de los 3 tipos de vacunas, la proporción de vacunas administradas en el brazo vs. en el muslo aumentó con la edad.
Respecto a las vacunas de influenza inactivada y hepatitis A, las reacciones locales asistidas médicamente fueron relativamente poco frecuentes, y no hubo diferencia en el riesgo de estos eventos por sitio de inyección. El riesgo de reacciones locales después de una vacuna DTaP administrada sin otra vacuna concomitante fue varias veces superior que con la vacuna de la influenza y la hepatitis A. Entre la población de estudio de niños de 1 a 6 años, la administración de la vacuna DTaP en el brazo se asoció con un riesgo significativamente mayor de este resultado en comparación con la administración en el muslo (RR: 1,88 [IC 95%: 1,42-2,49]).
En los análisis estratificados por edad, entre niños de 12 a 35 meses, la tasa de reacciones en el sitio de inyección después de la vacuna DTaP fue significativamente mayor con la administración en el brazo que en el muslo, mientras que en el subgrupo más pequeño de niños de 3 a 6 años, la tasa de reacciones en el sitio inyección también fue mayor con la administración en el brazo que en la pierna, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Las tasas de reacciones locales después de la vacuna DTaP fueron significativamente mayores en los grupos de más edad que en los más jóvenes, tanto para las inyecciones en el brazo como en el muslo. El riesgo de una reacción local después de una vacuna DTaP no varió por sexo.
Para evaluar la posible influencia del IMC en la asociación del sitio de inyección y el riesgo de reacciones locales, se realizaron análisis restringidos a los subgrupos de niños para los que podía calcularse el IMC el día de la vacunación. Entre estos subgrupos, no hubo esencialmente ninguna diferencia en los resultados de los modelos multivariables que incluyen o no incluyen el IMC, lo que sugiere que el IMC no es un factor de confusión en la asociación del sitio de inyección con el riesgo de reacciones locales. En un modelo multivariable incluyendo una variable binaria para el IMC mayor o igual al percentilo 85 para la edad que también se ajustó por edad, sexo, OGA, y sitio de inyección, el IMC mayor o igual al percentilo 85 se asoció independientemente con un mayor riesgo de reacción local después de la vacuna DTaP (RR: 1,56 [IC 95%: 1,09-2,23]). En el análisis estratificado por IMC (< o ≥ percentilo 85), la asociación de la vacunación en el brazo y el riesgo de una reacción local después de la vacunación con DTaP fue similar en los 2 estratos (percentil < 85 [RR: 1,91 (IC 95%: 1,06- 3,43)], percentil ≥ 85 [RR: 2,59 (IC 95%: 1,11- 6,05)]).
Los análisis de los niños que recibieron 2 vacunas IM en el mismo día, ambas administradas ya sea en el brazo o en el muslo, también revelaron una tasa generalmente mayor de reacciones locales médicamente asistidas con combinaciones que incluyeron una vacuna DTaP. Entre los niños que recibieron la vacuna DTaP junto con otra vacuna, se observó una tendencia hacia un mayor riesgo de reacciones locales cuando ambas vacunas fueron administradas en el brazo contra el muslo, y esta asociación fue estadísticamente significativa para la combinación de vacuna DTaP con hepatitis A. En contraste, cuando la combinación de vacunas no incluyó una vacuna DTaP, no hubo evidencia de mayor riesgo de reacciones locales médicamente asistidas con la administración en el brazo.
Discusión
En este estudio, los autores utilizaron como único recurso los datos del DSV para evaluar la asociación entre el sitio de inyección y el riesgo de reacciones locales médicamente asistidas a las vacunas IM que se administran comúnmente en niños de 1 a 6 años. En las evaluaciones de las vacunas IM administradas solas, los autores encontraron que las reacciones locales se produjeron con mayor frecuencia después de una vacuna DTaP que después de una vacuna de influenza inactivada o de una vacuna de hepatitis A, y que la inyección de una vacuna DTaP en el brazo se asoció con un riesgo significativamente mayor en comparación con la administración en el muslo, mientras que no hubo asociación entre el sitio de inyección y el riesgo de reacción local con los otros 2 tipos de vacunas. También se sugirió mayor riesgo de reacciones locales con la administración de la vacuna DTaP en el brazo con los resultados de los análisis de combinaciones de vacunas que incluían una vacuna DTaP.
Las recomendaciones del CAPI, que fueron aprobadas en el año 2011, establecen que las vacunas IM para los niños de 3 años y mayores deberían ser administradas en el deltoides, y para los niños de 12 meses a 2 años, es preferible la región anterolateral del muslo, pero el deltoides puede ser utilizado si la masa muscular es adecuada. Antes de eso, las recomendaciones del CAPI y de la Academia Americana de Pediatría declararon que el músculo deltoides era el sitio preferido para las vacunas IM dadas a niños de 1 año y mayores. Los resultados de los autores indican que hubo poca adherencia a estas recomendaciones durante el período de estudio de 2002 a 2009, ya que, en todos los sitios, sólo una minoría de niños de 12 a 36 meses que recibieron la vacuna DTaP sola tuvieron su aplicación en el brazo, e incluso entre los niños de 3 y 4 años, al menos el 20% recibió la vacuna en el muslo.
Los resultados de los autores apoyan la preferencia actual de administración de las vacunas IM en el muslo a los niños de 12 a 35 meses, en particular para la vacuna DTaP. Dentro de este grupo de edad, la administración de la vacuna DTaP en el brazo se asoció con un aumento de casi el doble del riesgo de una reacción local médicamente asistida en comparación con la administración en el muslo, aunque el riesgo absoluto de este resultado fue relativamente poco frecuente, ya que se producen en menos del 1% de los niños vacunados.
Los resultados de los autores, y los de estudios anteriores, también sugieren que puede ocurrir un beneficio similar con la administración en el muslo de la vacuna DTaP en niños de 3 a 6 años de edad (un grupo de edad con un riesgo mayor de reacciones locales médicamente asistidas después de la vacuna DTaP que el grupo de 12 a 35 meses de edad). Entre el grupo de 3 a 6 años, se encontró una tendencia hacia un aumento del riesgo de una reacción médicamente asistida en el sitio de inyección con la administración en el brazo de la vacuna DTaP. Esto es consistente con los resultados de una evaluación previa del DSV de las reacciones locales médicamente asistidas a la quinta DTaP, que reveló que la inyección en el brazo se asociaba con un incremento de aproximadamente el doble en el riesgo de este resultado. Los hallazgos de los autores también son consistentes con los de un estudio prospectivo que siguió a 1315 niños después su quinta vacuna DTaP y recolectó información sobre la presencia y la gravedad de las reacciones locales a partir de los registros diarios completados por los padres.
En ese estudio, los niños vacunados en el brazo tuvieron significativamente más probabilidad de tener reacciones locales caracterizadas por un cierto grado de enrojecimiento en el sitio de inyección (65% vs 40%) y por lo menos 5 cm de enrojecimiento en el sitio de inyección (38% frente a 6%), pero no fueron más propensos a quejarse de dolor en la extremidad donde se aplicó la vacuna (53% vs 48%) que los niños vacunados en el muslo. Juntos, estos resultados sugieren que, para la vacuna DTaP, la preferencia de la administración en el muslo debe extenderse en los niños hasta los 6 años de edad. Como en los anteriores estudios, los autores también encontraron que un mayor IMC se asoció con un mayor riesgo de reacción local, independientemente del sitio de inyección, la edad, y el sexo, posiblemente debido a la penetración IM inadecuada en los niños con un IMC más alto.
Existen limitaciones de este estudio que deben tenerse en cuenta al interpretar los hallazgos. Los autores identificaron las reacciones locales en base a los códigos del CIE-9-MC asignados a los actos médicos, y por lo tanto la determinación de las reacciones locales médicamente asistidas probablemente no fue del 100%, y los autores no validaron las reacciones por revisión de historias clínicas, por lo que algunos eventos pudieron clasificarse en forma errónea. La información de peso y talla no estaba disponible en la mayoría de la población de estudio y por lo tanto la relación entre el IMC y el riesgo de una reacción local sólo pudo ser evaluada en el subgrupo que contaba con esta información. Los autores tampoco pudieron evaluar a los niños que recibieron vacunaciones múltiples concomitantemente tanto en el brazo como en el muslo. Por último, entre la población estudiada, los profesionales pueden haber elegido vacunar en el brazo o en el muslo en base a las características del paciente, como edad, IMC, masa muscular del deltoides, u otros factores tales como las normas y prácticas locales. Cuando los autores controlaron las características que pudieron definir en los modelos multivariables, persistió la asociación del sitio de inyección en el brazo con el riesgo significativamente mayor de reacciones locales médicamente asistidas, pero es posible que el sesgo pueda haber influido en los hallazgos.
Conclusiones
Las reacciones locales son los eventos adversos más comunes después de la vacunación, pero se sabe relativamente poco acerca de los factores que influyen en el riesgo de estas reacciones. Los hallazgos de los autores indican que la inyección en el muslo está asociada con un riesgo significativamente menor de reacciones locales médicamente asistidas a la vacunación con DTaP en niños de 1 a 2 años, lo que apoya las recomendaciones actuales para la administración en el muslo de las inyecciones IM en este grupo etario.
Comentario: Las reacciones locales en el sitio de inyección de las vacunas es una inquietud y consulta frecuente en el consultorio del pediatra. El presente estudio muestra nueva evidencia que permitirá plantear modificaciones en los sitios de aplicación de algunas vacunas que tienden a provocar más frecuentemente reacciones locales según los diferentes grupos etarios.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa