Diagnóstico y tratamiento | 27 DIC 16

Síndrome antifosfolípidos

Recomendaciones para el reconocimiento, el diagnóstico y el manejo de este síndrome complejo y poco conocido, de consecuencias graves si no se trata.
Autor/a: Dres. Danielle Cohen, Stefan P Berger, Gerda M Steup-Beekman, Kitty W M Bloemenkamp, Ingeborg M Bajeman BMJ 2010;340:c2541
INDICE:  1. Artículos | 2. Referencias
Artículos

El síndrome antifosfolípidos (SA) fue descrito por primera vez hace 27 años en pacientes con lupus eritematoso sistémico  (LES) y presencia de anticuerpos anticardiolipina, quienes presentaban un síndrome de coagulación que afectaba las arterias y las venas. Las mujeres tenían un riesgo elevado de aborto recurrente y pérdida fetal.

Los criterios internacionales de clasificación actuales se basan en las observaciones clínicas iniciales. El síndrome es poco reconocido y subdiagnosticado y si no recibe tratamiento puede tener consecuencias graves.  Las dificultades diagnósticas dependen de la falta de estandarización de los análisis de laboratorio. Es muy importante la sospecha precoz, ya que el tratamiento puede reducir la mortalidad y la morbilidad en personas relativamente jóvenes que sufren enfermedades como el accidente cerebrovascular (ACV), el infarto de miocardio y la trombosis venosa profunda. Debido a esta presentación clínica variada, los pacientes con SA consultan a diferentes especialistas.

¿Qué es el síndrome antifosfolípidos?

El SA es una enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por trombosis arterial y venosa, complicación del embarazo (para la madre y el feto) y  aumento del título de anticuerpos antifosfolípidos (AA). En más del 50% de las pacientes se presenta solo (SA primario) pero puede ir asociado a otras enfermedades inmunológicas, siendo la más común el LES—20-35% de los pacientes desarrollan un SA secundario. Una variante aguda del SA—el SA catastrófico—provoca la microangiopatía trombótica diseminada e insuficiencia multiorgánica. Los criterios de clasificación fueron actualizados por última vez en 2.006.

¿Quién los sufre?

El LES afecta de 1-20 cada 100.000 mujeres (dependiendo del origen étnico), de las que aproximadamente el 30% sufre un SA secundario. La prevalencia del SA primario en la población se desconoce, aunque se calcula que afecta al 0,5% de la población.

El SA aparece principalmente en mujeres jóvenes en edad fértil; raramente se afecta a los niños y solo en el 12% de los pacientes se presenta después de los 50 años.

En un estudio de cohorte internacional, la edad media en el momento del diagnóstico fue de 34 años. La relación varón:mujer fue 1:3,5 para el SA primario y 1:7 para el SA secundario a LES. 

Un estudio reciente de una cohorte de 122 casos pediátricos (primarios y secundarios) informó una edad media de 10,7 al comenzar la enfermedad y una relación varón:mujer de casi 1:1,7.

Los pacientes ≥50 años suelen ser varones y tener mayor prevalencia de ACV y enfermedad cardíaca coronaria. Menos del 1% de los pacientes con SA primario o secundario desarrolló una forma catastrófica y en casi la mitad de ellos apareció de novo, sin cuadros trombóticos previos.

¿Cuáles son los anticuerpos antifosfolípidos (AA) y cómo podrían causar los síntomas?

Los AA forman un grupo heterogéneo de autoanticuerpos dirigidos contra las proteínas del plasma y se unen a los fosfolípidos. Algunos anticuerpos de la familia antifosfolípidos tienen un efecto paradójico sobre la coagulación: en vivo, se asocian con trombosis recurrente pero in vitro, aumentan el tiempo de coagulación dependiente de los fosfolípidos, un fenómeno conocido como actividad “anticoagulante lúpico”. El análisis del anticoagulante lúpico es una prueba funcional basada en la combinación de varios análisis de coagulación. Para el diagnóstico de SA son útiles otros 2 anticuerpos, anticardiolipina y antiglucoproteína I β2, los cuales se detectan mediante ELISA.

Los anticuerpos con actividad anticoagulante lúpica tienen importancia clínica—dos revisiones sistemáticas recientes comprobaron su estrecha relación con las complicaciones trombóticas y obstétricas.

Los autores lamentan la falta de estandarización de esas pruebas entre los laboratorios. Una encuesta reciente que evaluó muestras plasmáticas con positividad para el anticoagulante lúdico comprobó una tasa de falsos positivos del 24%, lo que pone de relieve la importancia de una buena comunicación entre el laboratorio y la clínica y  la necesidad de contar con guías.

Los AA se hallan en el 1-5% de los sujetos aparentemente sanos. Su prevalencia aumenta con la edad y puede ser influenciada por enfermedades crónicas, infecciones, cáncer y ciertos fármacos. En estas enfermedades, la positividad suele estar representada por títulos bajos de anticuerpos IgM que no se asocian con trombosis o efectos obstétricos adversos. La positividad persistente es rara. En un estudio de sección cruzada de 552 donantes de sangre sanos, el 6,5% tenía anticardiolipina IgG pero al cabo de 3 meses poco menos del 2% todavía tenía los títulos aumentados.

Para el diagnóstico definitivo de SA se requiere el cumplimiento de los criterios clínicos y la positividad de las pruebas de laboratorio en al menos 1 de 3 análisis realizados en 2 ocasiones separadas por semanas porque solo los AA persistentes tienen importancia clínica.

La correlación entre los AA presentes y los síntomas clínicos es variable. Los estudios diagnósticos prospectivos con buen diseño son escasos y hay dificultad para interpretar los signos clínicos y los resultados serológicos, debido a la falta de estandarización de los ensayos, la inclusión de criterios variables y la diferencia en las definiciones existentes. En general, la evidencia avala lo siguiente:

• El anticoagulante lúpico está estrechamente relacionado con la trombosis venosa, tanto en el LES como en la población general. Este efecto se nota más en <50 años.

• El anticoagulante lúpico está estrechamente asociado con el ACV, tanto en el LES como en la población general. Este efecto es más acentuado en <50 años.

• El anticoagulante lúpico está estrechamente asociado con la pérdida fetal posterior a la 10ª semana de gestación.

• El anticoagulante lúpico predice la trombosis venosa y la pérdida fetal mejor que los anticuerpos anticardiolipina.

• Se considera que el análisis ELISA de los anticuerpos anticardiolipina tiene más sensibilidad pero menor especificidad. Un resultado positivo se correlaciona más con la morbilidad en el embarazo que con la trombosis.

• Las investigaciones sobre la relación entre los anticuerpos antiglucoproteína I ß2 y los síntomas clínicos han dado resultados contradictorios. La importancia clínica de los anticuerpos antiglucoproteína I ß2 es incierta.

• Las pacientes con positividad para los 3 anticuerpos tienen un riesgo particularmente elevado de morbilidad o tromboembolismo en el embarazo.

• Los factores de riesgo de trombosis como el tabaquismo (enfermedad arterial) y los anticonceptivos orales (trombosis venosa) aumentan más el riesgo de trombosis en presencia de AA.

• Se desconoce el riesgo en personas aparentemente sanas con AA positivos persistentes que finalmente desarrollan un cuadro clínico como la trombosis o un resultado adverso del embarazo.

Criterios de clasificación del síndrome antifosfolípidos

El diagnóstico de SA se hace cuando están presentes al menos uno de los criterios clínicos y uno de los criterios de laboratorio siguientes:

Criterios clínicos
Trombosis vascular

Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o de los pequeños vasos en cualquier tejido u órgano.La trombosis debe ser confirmada por criterios objetivos válidos (imágenes o histopatología).

Confirmación histopatológica: presencia de trombosis sin signos de inflamación en la pared vascular.

Morbilidad en el embarazo
Una o más muertes inexplicadas de un feto morfológicamente normal en la 10ª semana o más de gestación, con feto morfológicamente normal documentado por ecografía o examen directo.

Uno o más partos prematuros de un recién nacido morfológicamente normal  antes de la 34ª semana de gestación debido a eclampsia o preeclampsia grave definida por criterios estándar o un cuadro reconocido de insuficiencia placentaria.

Tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicados antes de la 10ª de gestación, sin anormalidades anatómicas u hormonales maternas y causas cromosómicas paternas o maternas.

Criterios de laboratorio

Anticoagulante lúpico en plasma en 2 o más ocasiones, con al menos 12 semanas de intervalo, detectado de acuerdo con las guías de la International Society on Thrombosis and Haemostasis.

Títulos moderados o elevados (>40 unidades de fosfolípidos IgG o Igm [1 unidad de anticuerpo es1 µg de anticuerpo]) o >percentilo 99 de anticuerpos anticardiolipina IgG o IgM en suero o plasma, en ≥2 ocasiones, con un intervalo de al menos 12 semanas , mediante ELISA.

¿Qué se sabe acerca de su etiología y fisiopatología?

Es poco lo que se conoce sobre la causa de la producción de autoanticuerpos frente a proteínas de unión a los fosfolípidos, tales como la anti-glucoproteíona I ß 2,

Efecto sobre la coagulación y las vías inflamatorias

Los AA afectan la cascada de la coagulación y la inflamación. En un proceso mediado por la glucoproteína I ß2, los AA se unen a las plaquetas y las células endoteliales activando las células endoteliales e induciendo un estado procoagulante. La unión de los anticuerpos también activa el complemento dando como resultado el reclutamiento de otras células inflamatorias, la activación de factores tisulares, el daño endotelial y, finalmente, la trombosis. Aunque se cree que el compromiso cerebral es principalmente de naturaleza trombótica, la evidencia actual indica que los AA pueden tener efectos más directos, causando un deterioro neurológico no relacionado con la trombosis, a través de interacciones entre los anticuerpos y las células, posiblemente debido a la activación del complemento o a una solución de continuidad de la barrera hematoencefálica.

¿Existe un disparador adicional?

La mayoría de los pacientes desarrolla un cuadro trombótico aislado en algún sitio corporal, indicando que para el desarrollo de la trombosis es necesario un disparador o factor de riesgo adicional—un “segundo impacto”—siendo posibles candidatos la infección, el daño endotelial y el embarazo.

Embarazo

En un comienzo se creía que la principal causa del resultado adverso de un embarazo era la trombosis de los vasos placentarios. Sin embargo, la trombosis y el infarto de la placenta no son específicos del SA sino que ocurren en otras enfermedades como el síndrome de preeclampsia no antifosfolípidos. En los estudios in vitro y en animales se ha observado que los AA pueden unirse directamente a las células trofoblásticas y causar daño celular directo, invasividad defectuosa y una respuesta inflamatoria local, como resultado de la activación de las vías clásica y alternativa del complemento, dando cierta luz sobre la fisiopatologías de la pérdida del embarazo.

Por otra parte, se ha comprobado un efecto protector de la heparina como resultado de su actividad, no solo sobre la coagulación sino también como anticomplemento. Los AA parecen causar una disfunción directa de los trofoblastos como así la activación del complemento en la interfase materno-fetal, provocando un intercambio alterado de los componentes sanguíneos entre la madre y el feto, lo cual lleva al aborto precoz, la preeclampsia, la restricción del crecimiento intrauterino o aun la muerte fetal intrauterina.

¿Cómo se presentan los pacientes con síndrome antifosfolípidos?

Las manifestaciones clínicas del SA son diversas y pueden afectar los sistemas orgánicos. La trombosis venosa, junto con las complicaciones, es más común que la trombosis arterial. En una cohorte de 1.000 pacientes, el primer síntoma fue la trombosis venosa profunda en la pierna (32%) y el embolismo (14%. Otros vasos son afectados con mayor frecuencia por la trombosis no relacionada con el SA, como las arterias renales, hepática y subclavia y, las venas retinianas, los senos cerebrales y la vena cava.

Los cuadros trombóticos arteriales más comunes son el ACV y el ataque isquémico trnasitorio (AIT), los cuales constituyen la manifestación inicial en el 13% y 7% de los pacientes, respectivamente.  Los cuadros trombóticos recurrentes con comunes. El patrón vascular de la trombosis recurrente es bastante similar en la trombosis venosa (70% de recurrencia venosa) y la trombosis arterial (90% de recurrencia arterial).

Compromiso cerebral

El compromiso cerebral es común en el SA

La isquemia cerebral, la migraña, la disfunción cognitiva, las convulsiones, la corea, la mielitis transversa, la psicosis, la depresión y el síndrome de Guillain-Barré han sido asociados con la presencia de AA. A pesar de la estrecha relación observada entre la cefalea crónica, incluyendo la migraña, y el SA, los estudios mostraron contradicciones. Se ha hallado una asociación entre la valvulopatía cardíaca y las manifestaciones del sistema nervioso central del síndrome, lo que indica que existe un riesgo de embolia cerebral a partir de la válvula enferma.

Compromiso de otros órganos

La anormalidad cardíaca más común en los pacientes con SA es la endocarditis bacteriana no trombótica, caracterizada por trombos de fibrina con adherencia plaquetaria sobre la superficie endotelial de las válvulas (11,6% de los pacientes durante la evolución de la enfermedad). En el 2,8% de los casos, el síntoma de presentación es el infarto de miocardio. Estudios prospectivos han mostrado que los AA se asocian con mayor riesgo de infarto de miocardio.

Condiciones que favorecen el diagnóstico de Síndrome Antifosfoliídico

Alerta roja
- Trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar inexplicados en pacientes <50 años.
- ACV en <50 años.
- Ataque isquémico transitorio en <50 años.
- Trombosis recurrente.
- Trombosis en un sitio inusual.
- Pérdida fetal inexplicada luego de la  10ª semana de gestación.
- Preeclampsia precoz grave.
- Restricción del crecimiento intrauterino grave.
- Preeclampsia con trombocitopenia grave.
- Valvulopatía cardíaca (combinada con otros síntomas de este cuadro).
- Diagnóstico nuevo de LES.

Alerta amarilla
- Livedo reticularis
- Fenómeno de Raynaud.
- Trombocitopenia persistente inexplicada.
- Pérdida del embarazo precoz recurrente.

 

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