Documento de consenso | 07 ENE 13

¿Cómo interpretar el aumento de la Troponina?

En este artículo se considera el significado del aumento de troponina en los problemas coronarios y en problemas isquémicos no coronarios, pero además en el posoperatorio de la cirugía cardíaca y en trastornos no isquémicos.
Autor/a: Dres. Newby LK, Jesse R L. JACC Vol. 60, No. 23, 2012
INDICE:  1. Artículo | 2. Referencia
Artículo





 





Informe del Grupo de Trabajo de la American College of Cardiology Foundation
En colaboración con la American Association for Clinical Chemistry, el American College of Chest Physicians, el American College of Emergency Physicians, el American Heart Association y la Society for Cardiovascular Angiography and Interventions

Introducción

Hace más de 30 años un informe conjunto de la International Society and Federation of Cardiology y la World Health Organization (OMS) definió los criterios para el diagnóstico de cardiopatía isquémica. A principios de la década de 1990 estos criterios cambiaron con la llegada de los análisis para determinar la troponina cardíaca T e I.

En 1999 se reexaminó la definición de infarto de miocardio (IM) y se publicó un consenso que indicaba que el mejor marcador bioquímico para detectar la necrosis miocárdica era la troponina cardíaca y que la concentración máxima de troponina T o I por encima del umbral operativo en al menos una ocasión durante las primeras 24 h tras un episodio isquémico indicaba IM. El umbral operativo se definió como el percentilo 99 de los valores para un grupo control de referencia y se basó sobre el consenso de que una tasa de falsos positivos aceptable sería de aproximadamente el 1%.

En 2007, un grupo de trabajo compuesto por representantes de la European Society of Cardiology (ESC), la American College of Cardiology Foundation (ACCF), la American Heart Association (AHA) y la World Heart Federation (WHF) actualizó la definición de IM e indicó que el término IM se debe emplear cuando el cuadro clínico es compatible con necrosis miocárdica y se asocia con los siguientes criterios:

1) aumento o descenso de los biomarcadores (preferentemente la troponina).

2) muerte súbita cardíaca

3) aumento de los biomarcadores tras la angioplastia intraluminal coronaria en pacientes con cifras normales de troponina previas a la intervención.

4) aumento de los biomarcadores tras la derivación aortocoronaria en pacientes con valores iniciales normales de troponina.

5) hallazgos de IM en la anatomía patológica.

Este documento definió el IM según 5 tipos:

- Tipo 1: IM espontáneo, que se relaciona con isquemia debida a un episodio coronario primario, como la ruptura, erosión, fisura o disección de una placa.

- Tipo 2: isquemia relacionada con aumento de la demanda de oxígeno o disminución de su suministro;

- Tipo 3: se relaciona con la muerte súbita cardíaca inesperada.

- Tipo 4: se asocia con la angioplastia intraluminal coronaria (AIC) y el 4b con trombosis del stent.

- Tipo 5: se asocia con la derivación aortocoronaria. (DAC).

Un refinamiento importante en el documento de 2007 fue estipular que es necesario el ascenso o el descenso de los biomarcadores cardíacos (preferentemente la troponina). Esto exige tomar muestras seriadas de troponina a todos los pacientes con presunto IM agudo tipo 1.

Se recomienda un cambio del 20% a las 3 - 6 h de la muestra anterior. Los documentos recomiendan tomar muestras cuando el paciente consulta, aproximadamente 6-9 h después y nuevamente a las 12 - 24 h de la primera muestra. Para considerar que 2 mediciones de la troponina son diferentes es necesario que tengan una diferencia de 3 desvíos estándar.

Un cambio del 20% entre los sucesivos valores debería ser estadísticamente diferente y también producir un valor mayor al percentilo 99. Sin embargo, otros factores, como la variabilidad interindividual, pueden afectar este parámetro y tornarse más importantes a medida que las determinaciones se vuelven más precisas.

El documento sobre la tercera definición del IM se publicó en 2012. La clasificación general de 2007 continúa vigente. Es necesario que todos los médicos conozcan las consecuencias del aumento de los valores de troponina en un determinado paciente a fin de iniciar el tratamiento apropiado y optimizar los resultados. Esto es sumamente importante, no sólo para distinguir entre el IM tipo 1 y tipo 2, sino también para distinguir entre las causas isquémicas y las no isquémicas y para reconocer la cohorte de pacientes sin IM.

Cuestiones analíticas
Los médicos deben saber que no todas las determinaciones de la troponina son iguales y conocer las características de la determinación que indican. Esta variabilidad se debe a que la sensibilidad de la troponina a las sustancias que pueden interferir, como los anticuerpos heterófilos o el factor reumatoideo, puede variar mucho.

Con el aumento de la precisión de la determinación, en la práctica hay un amplio espectro de calidad entre ellas. Esto llevó a confusión porque se emplearon diferentes valores de corte. De esta manera, una prueba en determinado hospital puede no tener el mismo significado en otro. La capacidad de la determinación para medir los valores de troponina en la gama del percentilo 99 es heterogénea. Diferentes interpretaciones de “una población de control de referencia” sobre la que se basan los valores de la troponina cardíaca en el percentilo 99 complican más aún la interpretación.

Por último, la medición de la troponina cardíaca no está estandarizada. Por ello, a diferencia de la glucosa o el colesterol total, los valores de troponina varían entre una determinación y otra, y las determinaciones tienen valores muy diferentes para el percentilo 99 de lo normal.
Los médicos y los profesionales de los laboratorios se deben comunicar para asegurarse de que todos los grupos conocen las características del método que emplea la institución en la que trabajan.

Cuestiones estadísticas
Determinar si el aumento de la troponina representa un IM tipo 1 depende de la probabilidad previa a la prueba, de que el paciente sufra un síndrome coronario agudo (SCA) debido a aterotrombosis (i.e., ruptura, fisura o erosión de la placa aterosclerótica). La probabilidad previa a la prueba de enfermedad coronaria (EC) obstructiva se cuantificó en referencia a la arteriografía coronaria, basada sobre características clínicas observables, tales como edad, sexo, factores de riesgo, y la calidad de los síntomas que motivan la consulta.

Los factores que sugieren gran probabilidad de SCA previa a la prueba son los síntomas típicos (angina de reposo o in crescendo), cambios isquémicos en el ECG (depresión ST de 1,0 mm o inversión de la onda T) o alteraciones del movimiento de la pared en el ecocardiograma, y factores de riesgo para EC o antecedentes de EC.

Por todo esto, la interpretación de los resultados de la prueba de troponina para el diagnóstico de IM se debe considerar en el contexto de la probabilidad de SCA previa a la prueba. Suponer que la prueba de troponina proporciona todas las respuestas sin incluir el contexto clínico puede llevar a diagnósticos equivocados.

Otra característica que puede contribuir a diferenciar la lesión cardíaca inducida por isquemia del daño miocárdico inespecífico es la cinética del marcador. Un valor de troponina relativamente constante durante un intervalo apropiado (e.g., basal a la 6 - 9 h y después a las 12 - 24 h) es más probable que sea causado por enfermedades crónicas, como insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, miocarditis o amiloidosis. En cambio, el cambio dinámico desde los valores iniciales puede ser más sugestivo de un IM agudo.

Las recomendaciones son un 20% de cambio a la 3 - 6 h desde los valores basales como sugestivo de un IM que está en evolución (aumento de la troponina) o en resolución (disminución de la troponina). No obstante, este cambio no diferencia la lesión aguda como resultado del SCA de otras causas de lesión aguda del miocardio (e.g., embolia pulmonar o miocarditis). Con la necesidad de rápidas decisiones terapéuticas, los médicos en general diagnostican IM agudo sobre la base de un valor único de troponina aumentada. Sin embargo, según las recomendaciones del documento de consenso 2012 de ESC/ACCF/AHA/WHF no se debe confiar en un solo valor de troponina, sino efectuar pruebas seriadas. Por supuesto, el tratamiento del IM con supradesnivel ST evidente diagnosticado sobre la base de los criterios clínicos y el ECG no se debe demorar en espera de las pruebas de troponina.

En resumen, el mayor desafío de la prueba de troponina en la práctica, como con cualquier otra determinación complementaria, a menudo es la indicación inapropiada y la interpretación incorrecta de los resultados, no el marcador en sí. La prueba de la troponina se debe efectuar sólo si está indicada y el aumento de la troponina siempre se debe interpretar en el contexto de las manifestaciones clínicas. Sólo así servirá para el diagnóstico, la estratificación de riesgo y el tratamiento.

Las troponinas en los síndromes coronarios agudos

Además de proporcionar información diagnóstica, el aumento de la troponina en el paciente con manifestaciones clínicas de SCA se asocia independientemente con peor pronóstico, independientemente de los resultados de las pruebas CK-MB. Más allá de las 8 h, las pruebas seriadas no son útiles. En el SCA, las troponinas cardíacas ofrecen también una herramienta valiosa para las decisiones terapéuticas.

La “hipótesis troponina,” se basa sobre observaciones de que los pacientes con SCA con prueba de la troponina positiva, en relación con los pacientes con troponina negativa tienen más probabilidades de sufrir lesiones más complejas con mayor carga de trombos, mayor propensión a la embolización plaquetaria y obstrucción microvascular distal, que genera alteración de la perfusión coronaria epicárdica y del tejido miocárdico, así como disminución de la función del ventrículo izquierdo.

Estrategias terapéuticas como los inhibidores de la glucoproteína intravenosa (GP) IIb/IIIa (abciximab, tirofiban y lamifiban), las heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina y dalteparina) y una estrategia invasiva precoz aparentemente fueron más beneficiosas en pacientes con troponina positiva que en los que tenían troponina negativa. Sin embargo, esto no fue así en el estudio GUSTO IV, donde el tratamiento con abciximab no ofreció beneficio en pacientes con valores de troponina aumentados sometidos a tratamiento médico conservador.

En el trabajo CURE no se mostró que el beneficio del tratamiento con clopidogrel fuera diferente entre pacientes con aumento de la troponina y sin él. Así, la hipótesis troponina quizás no sea aplicable en todas las intervenciones terapéuticas para el SCA .

Estudios aleatorizados para evaluar estrategias invasivas precoces versus estrategias selectivas en el SCA tuvieron resultados contradictorios. Los resultados del estudio ICTUS, que incorporó a pacientes con troponinas altas, no mostraron ventajas aparentes para la estrategia invasiva precoz. Respuestas dispares a la estrategia invasiva en pacientes con aumento de los valores de troponina en los estudios Vanquish, ICTUS y FRISC II, TACTICS–TIMI 18 VINO destacan las limitaciones de los biomarcadores cardíacos empleados como variable dicotómica como único índice de riesgo.

Sin embargo, globalmente, metanálisis mostraron que la estrategia invasiva precoz es beneficiosa para pacientes con troponina positiva. Otra estratificación de riesgo además de la troponina sola contribuiría a refinar las poblaciones que se benefician.

Observaciones de otros estudios, como el FRISC II y el RITA-3 destacan la importancia de la evaluación de riesgo global en lugar de emplear un solo marcador para el triage terapéutico. Las recomendaciones 2011 sobre angina inestable e IM sin desnivel ST reflejaron estos hallazgos al sugerir la estrategia invasiva precoz como Clase I, Nivel de evidencia: A en pacientes identificados como de alto riesgo, basados sobre una combinación de varias variables de riesgo, entre ellas la troponina aumentada.

Idealmente, el refinamiento del empleo de la prueba de troponina debería asegurar que es un elemento importante de la evaluación de riesgo global en un algoritmo basado sobre la clínica.

Los pacientes con troponina aumentada y gran probabilidad de SCA previo a la prueba (basada sobre el cuadro clínico, los factores de riesgo, los antecedentes de EC, ECG patológico o cambios en la motilidad de la pared) son los que más se beneficiarán con una estrategia terapéutica orientada a la trombosis coronaria (e.g., tratamiento antiplaquetario intensivo, arteriografía coronaria y revascularización).

Se podría estratificar más aún a los pacientes sobre la base de características de riesgo en aquellos con probabilidades de beneficiarse con una estrategia invasiva precoz (para las características de alto riesgo) o de una estrategia conservadora (para las características de bajo riesgo).

Los pacientes con troponina aumentada y baja probabilidad de SCA previo a la prueba probablemente no obtendrán grandes beneficios de la estrategia terapéutica intensiva. En ellos, el objetivo principal sería identificar las causa subyacente del aumento de la troponina –entidades como miocarditis, pericarditis, contusión cardíaca, septicemia, embolia pulmonar (EP) e insuficiencia cardíaca. El tratamiento en estos casos deberá dirigirse hacia la causa subyacente.

En los pacientes sin aumento de la troponina, pero con una gran probabilidad de SCA previo a la prueba, se deben identificar otros marcadores de riesgo. Aquellos con características de alto riesgo deben recibir tratamiento invasivo precoz, mientras que para los de bajo riesgo se puede emplear una estrategia invasiva o conservadora, según su evolución clínica y las circunstancias de cada paciente.

En resumen, la prueba de troponina se debe integrar con la evaluación de otros factores clínicos que influyen sobre el diagnóstico y el pronóstico a fin de proporcionar una base para elegir la estrategia más adecuada para los pacientes con SAC sin desnivel del segmento ST. La evaluación de riesgo global más que cualquier marcador único de riesgo debe guiar las decisiones terapéuticas.

 
Algoritmo de la decisión terapéutica ante la presencia de troponina aumentada.

Impacto de las determinaciones de troponina de alta sensibilidad

Anteriormente los análisis de troponina no tenían la precisión necesaria, pero en la actualidad se dispone de determinaciones de alta sensibilidad (o ultrasensibles). Varios estudios comunicaron el aumento de la exactitud diagnóstica y pronóstica de estas determinaciones de troponina de alta sensibilidad para un espectro de pacientes con enfermedad cardiovascular, incluidos el SCA, la insuficiencia cardíaca, y la EC estable crónica sin disfunción del VI.

Si persiste, como en estudios previos, el valor pronóstico de los pequeños aumentos de troponina, pronto se los podrá emplear de nuevas maneras. Las determinaciones repetidas rápidamente pueden acelerar el triage, en especial en el servicio de urgencias. Asimismo, la capacidad para detectar aumentos a niveles inferiores de los detectables antes puede llegar a identificar pacientes con episodios isquémicos que anteriormente hubieran pasado desapercibidos y que quizás necesiten más pruebas para aclarar el diagnóstico, estratificar el riesgo o para el tratamiento.

Otros estudios sugieren que con los análisis de alta sensibilidad se detectarán los aumentos leves de la troponina, especialmente en poblaciones con enfermedad coronaria estable e insuficiencia cardíaca. Este dato refleja un cambio, a medida que las determinaciones son más sensibles, desde detectar la enfermedad aguda a identificar la enfermedad crónica de base.

En los estudios Val-Heft y PEACE sobre enfermedad coronaria crónica, casi todos los pacientes tuvieron troponina detectable por determinaciones de alta sensibilidad, que se asoció con riego ulterior de mortalidad e insuficiencia cardíaca.

En un estudio de población de personas no hospitalizadas mayores de 65 años sin insuficiencia cardíaca previa comprobada, el 66% tuvo valores de troponina detectables por las determinaciones de alta sensibilidad, que tuvieron una fuerte asociación posterior con la muerte o con episodios de insuficiencia cardíaca. Además, los cambios en los valores de troponina se relacionaron con los cambios en el riesgo, ya que aquellos con troponina detectable inicialmente cuyos valores aumentaron en un 50% en pruebas ulteriores tuvieron mayor riesgo. Estos resultados sugieren que el análisis de troponina de alta sensibilidad puede servir para controlar la respuesta al tratamiento.

Asimismo, la troponina de alta sensibilidad puede ser útil como parte de una puntuación de biomarcadores para la pesquisa, tal como sugiere el proyecto MORGAM sobre biomarcadores- donde la combinación de troponina I de alta sensibilidad, el propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP por las siglas del inglés) y la proteína C reactiva de alta sensibilidad contribuyeron junto con el cuadro clínico a estratificar el riesgo de episodios cardiovasculares a largo plazo.

Aumento de la troponina en la isquemia no causada por SCA

El documento de consenso de 2007 de ESC/ACCF/AHA/WHF sobre la “Definición universal del infarto de miocardio” definió el IM tipo 2 como necrosis miocárdica secundaria a isquemia por “aumento de la demanda o disminución de la provisión de oxígeno”. Esta definición se mantuvo en la versión de 2012 del documento. Sólo hay unos pocos estudios que intentaron cuantificar la incidencia de las causas no SCA de aumentos de la troponina inducidos por isquemia.

En la serie más importante hasta la fecha, el 1,6% de 1093 pacientes tenía IM tipo 2. Las causas de aumento isquémico de la troponina no SCA varían según el estudio y comprenden la fibrilación auricular paroxística, la taquicardia supraventricular, la taquicardia ventricular, la hipoxia, la anemia grave o la hemorragia gastrointestinal. Ninguno de estos estudios tenía una determinación adecuada de la tasa de EC subyacente en la población estudiada y sin este dato es difícil estimar la verdadera frecuencia del IM tipo 2.

Muchos trastornos isquémicos sin EC, inducidos por la demanda pueden causar aumento de la troponina. Los estudios tienden centrarse sobre los pacientes con aumento de la troponina y arterias coronarias normales, pero es importante saber que estos trastornos pueden también desenmascarar EC subyacente. Por ejemplo aunque la cocaína aumenta la troponina debido a la combinación de espasmo coronario y efectos simpaticomiméticos, también acelera el desarrollo de EC epicárdica. Arteriografías coronarias en estos pacientes revelaron que alrededor del 80% de ellos padecen EC subyacente significativa.

En resumen, la evidencia es insuficiente para proporcionar recomendaciones estrictas sobre cómo diferenciar entre aumentos de la troponina inducidos por SCA o por isquemia no SCA sin tener en cuenta el cuadro clínico.

Troponinas en la angioplastia intraluminal coronaria y la derivación aortocoronaria

En esta sección se repasa y define el estado actual de las determinaciones de troponina para detectar la mionecrosis perioperatoria y el IM clínico. En este contexto “operaciones “ se refiere a la angioplastia intraluminal coronaria (AIC) y la cirugía cardíaca, principalmente la derivación aortocoronaria (DAC). La determinación de la troponina pos-revascularización se limita al IM tipo 4a y tipo 5, que se relaciona con la AIC y la DAC, respectivamente.

Con el desarrollo del biomarcador relativamente específico para el miocardio CK-MB y las troponinas, la detección de la mionecrosis es más exacta y precisa. Sin embargo, aún no se sabe con certeza qué nivel de aumento de los biomarcadores refleja “lesión clínicamente significativa” y si este umbral de laboratorio se relaciona con resultados adversos inmediatos o a largo plazo.

Biomarcadores con las operaciones de AIC
Varios estudios relacionaron el aumento por la AIC de la CK o la CK-MB en el límite superior 3X a 8X (ULN por las siglas del inglés) con el aumento de la mortalidad. La actualización de 2011 de las recomendaciones para la AIC observó que las necesidades más frecuentes de procedimientos de revascularización y el mayor riesgo de muerte o IM ulterior se asociaban con aumento de los biomarcadores cardíacos. Aconsejaron que para pacientes en quienes la CK-MB se efectuaba debido al cuadro clínico -el aumento de la CK-MB >3X ULN representaba un IM- y proporcionaron una recomendación clase IIb de medir las enzimas tras la AIC en todos los pacientes.

El umbral especificado en las recomendaciones para la AIC puede variar según la actualización de 2012 publicada recientemente de la Definición Universal de IM que ahora especifica el aumento 5X ULN de troponina y la evidencia clínica de IM para definir un IM relacionado con la AIC.

Dos metanálisis llegaron a la conclusión de que los aumentos de la troponina pos procedimientos se asociaban con resultados adversos, como la muerte o el IM. Estos aumentos de la troponina pueden tener consecuencias pronósticas importantes en circunstancias en que se hayan producido complicaciones intraoperatorias y haya evidencia arteriográfica de limitación del flujo (e.g., oclusión de una colateral, flujo TIMI transitoriamente bajo, o embolia).

Un estudio de cohortes de 2352 pacientes con biomarcadores pre y pos AIC halló que el pronóstico alejado se asociaba más estrechamente con los valores basales, pre- operatorios de troponina, más que el valor pos AIC. Los valores de troponina pos-operatorios no contribuyeron al pronóstico de muerte o IM cuando se los agregó a las estimaciones de riesgo preoperatorias.

Es importante señalar que este estudio empleó la determinación de troponina T de cuarta generación, que lo diferencia de los estudios anteriores en los que se empleaban determinaciones menos sensibles. Se comunicaron datos similares de otro estudio con 5847 pacientes tratados con AIC electiva y que se estudiaron con troponina T de tercera generación. Sin embargo, en otro estudio de pacientes con SCA los valores altos de troponina I pos AIC fueron pronósticamente significativos, por eso es prematuro descartar la importancia de los mismos.

Un desafío especial de estos estudios es que sólo analizan los aumentos relativos por encima del ULN. Esto es más problemático con los ULN muy bajos de las determinaciones de troponina de última generación donde hasta un aumento 5X puede constituir un valor absoluto muy bajo de troponina. Como aún persisten muchas dudas con estas determinaciones, las recomendaciones actuales de ESC para la AUC no aconsejan el empleo de las troponinas tras la AIC programada.

En resumen, en la época de los biomarcadores menos sensibles, el 20% de los pacientes con una AIC arteriográficamente no complicada, experimentaron aumento perioperatorio. de las enzimas El desarrollo de determinaciones de troponina más sensibles aumentó la capacidad para detectar mionecrosis, de modo que hasta el 33% de los pacientes sometidos a AIC programada tienen aumento posoperatorio de la troponina, pero hay confusión sobre la importancia clínica de estos datos tras los procedimientos coronarios.

 

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