Autismo | 05 NOV 12

Riesgo de autismo en lactantes con bajo peso al nacer y pequeños para la edad gestacional

Una recopilación de los resultados de varios estudios que investigan esta posible asociación.
Autor/a: Dres. Katja M. Lampi, Liisa Lehtonen, Phuong Lien Tran, Med Cand, Auli Suominen, Venla Lehti P. Nina Banerjee, Mika Gissler, Alan S. Brown, and Andre Sourander The Journal of Pediatrics, Junio 2012

Las asociaciones entre los trastornos del espectro autista (TEA) y el peso al nacer, la edad gestacional, y el tamaño pequeño para la edad gestacional (PEG) se han mantenido inconsistentes. Las asociaciones entre el bajo peso al nacer (< 2,500 g) y el autismo infantil o TEA se muestran en estudios de base poblacional de Suecia y Estados Unidos, así como en 3 estudios de Dinamarca. Sin embargo, en un estudio la asociación entre el bajo peso al nacer y los TEA fue estadísticamente significativa sólo entre las niñas. Por otra parte, varios estudios de base poblacional no informaron asociación entre el bajo peso al nacer y el autismo o los TEA, después de ajustar por potenciales confundidores.

Los estudios que examinaron la edad gestacional al nacer y los TEA también arrojaron resultados mixtos. Un estudio basado en población de Dinamarca mostró una asociación entre la menor edad gestacional (< 35 semanas) y el autismo infantil. Estudios realizados en Estados Unidos y Australia hallaron asociaciones entre el nacimiento prematuro y el amplio grupo de TEA en niños nacidos con menos de 37 y 33 semanas de gestación, respectivamente. En contraste, los estudios de base poblacional de Australia, Dinamarca, Estados Unidos, y 2 estudios de Suecia informaron que no hubo asociación entre la edad gestacional y el autismo o los TEA después de ajustar por características del embarazo, de la madre, y del nacimiento.

Ser PEG es un factor de riesgo distinto del peso al nacer o la edad gestacional, y refleja el crecimiento del feto y su bienestar. Entre los estudios basados en población que incluyeron PEG en sus análisis, 4 hallaron una asociación entre ser PEG y el autismo infantil o los TEA después de ajustar por características del embarazo, de la madre, y del nacimiento. En el estudio realizado por Larsson y colaboradores, el mayor riesgo de los niños PEG se observó cuando se ajustó por factores perinatales, pero el riesgo dejo de ser estadísticamente significativo cuando se ajustó por la historia psiquiátrica de los padres y las características socioeconómicas.

Las cuestiones metodológicas podrían explicar al menos en parte la inconsistencia de los resultados de las investigaciones anteriores. En primer lugar, en la mayoría de los estudios previos basados en registros, los datos de pacientes ambulatorios disponibles y los análisis se limitaron generalmente a los casos de TEA que recibían atención hospitalaria. En segundo lugar, existen grandes variaciones entre los estudios en los tamaños de la muestra y en los factores de confusión. En tercer lugar, a pesar del número cada vez mayor de estudios basados en población que evaluaron el riesgo de TEA en pacientes con bajo peso al nacer, prematuridad, o PEG, pocos evaluaron directamente los TEA según el subtipo. Los investigadores agruparon generalmente todos los casos en la amplia categoría de TEA o examinaron sólo la relación de estas exposiciones con el riesgo de autismo infantil. A pesar de que los autores reconocen el posible plan de subsumir todos los diagnósticos del espectro autista en una categoría en el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, 5 ª Edición, en la actualidad siguen existiendo criterios de diagnóstico separados para cada uno de estos trastornos proporcionando razón suficiente para el examen por separado de los mismos según el subtipo.

No está claro si estos subtipos de TEA se asocian de manera similar con la prematuridad, el bajo peso al nacer, y los PEG. En un estudio australiano, el patrón de complicaciones del embarazo y del parto difirió entre los subtipos de TEA. El grupo de autismo tuvo el mayor número de complicaciones en comparación con el síndrome de Asperger y el trastorno generalizado del desarrollo (TGD). En su estudio, sin embargo, el peso al nacer en sí no se comparó entre los subtipos. En un estudio sueco reciente, el bajo peso al nacer y la menor edad gestacional se asociaron con autismo, pero no con el síndrome de Asperger. Sin embargo, el TGD no se investigó en este estudio. Dada la falta de estudios basados en población que examinen las asociaciones entre el peso al nacer y la edad gestacional y estos 3 subtipos más comúnmente diagnosticados de TEA, los autores trataron de abordar esta cuestión en el presente estudio.

Métodos

El presente estudio se basó en un gran estudio epidemiológico de autismo y TEAs en curso en Finlandia, el Estudio Finlandés Prenatal de Autismo y TEAs. El mismo es un estudio anidado de casos y controles a partir de nacidos vivos de embarazos simples (n=1.149.271) en Finlandia entre el 1 de enero 1987 y el 31 de diciembre de 2005. El marco muestral incluyó a todos los niños seguidos por un diagnóstico de TEA hasta finales de 2007. Los casos se identificaron a partir del Registro Nacional de Altas Hospitalarias de Finlandia, incluyendo tanto a los pacientes hospitalizados como ambulatorios, y los controles pareados fueron representativos de la fuente de población que dio origen a los casos. Este estudio fue autorizado por el Ministerio de Salud y Asuntos Sociales de Finlandia, con la aprobación del Comité de Ética del Hospital de distrito del suroeste de Finlandia y el Instituto Nacional de Salud y Bienestar Social, y aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York.

Este estudio se basa en datos de 3 registros en todo el país: el Registro de Altas Hospitalarias de Finlandia (RAHF), el Registro Médico de Nacimientos Finlandés (RMNF), y el Registro de Malformaciones Congénitas (RMC). Todos los diagnósticos médicos a partir de 1969 hasta el presente están disponibles en el RAHF. En Finlandia, la clasificación diagnóstica se basa en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE); la 10 ª revisión se utiliza desde 1996.

Finlandia tiene cobertura de salud universal; el sistema de salud pública finlandés incluye la atención primaria de salud (clínicas de bienestar social pediátricas, servicios de salud escolares, y centros de salud), hospitales de distrito y hospitales centrales, así como hospitales universitarios. Las visitas a los centros de bienestar social infantil y de atención de la salud escolar son gratuitos, y prácticamente todos los niños en Finlandia utilizan estos servicios. Los médicos de atención primaria de la salud son los que remiten a los pacientes a los servicios más especializados en los hospitales. Los niños en los que se sospecha un TEA son referidos desde los servicios de atención primaria a los servicios más especializados para ser plenamente evaluados por un equipo especializado multidisciplinario, que incluye neurólogos infantiles o psiquiatras, psicólogos y terapeutas del habla que utilizan métodos estandarizados. Por otra parte, para recibir beneficios por incapacidad de la Institución del Seguro Social, se requiere una evaluación independiente por otro médico. En Finlandia, el sistema privado de salud es pequeño, y se centra principalmente en la atención primaria aguda de pacientes pediátricos y no se superpone de manera significativa con el sistema público de salud en el ámbito de la atención médica especializada.

El RAHF cubre todos los hospitales clínicos y psiquiátricos, las salas de hospitalización de los centros de salud locales, las salas de militares, los hospitales penitenciarios y los hospitales privados. En 1998, se añadieron al RAHF los diagnósticos de consulta externa de los hospitales públicos. Los diagnósticos pasados están disponibles en el RAHF, y en cada visita, el diagnóstico actual es registrado y reportado por personal de la salud, y controlado por la persona que lleva el registro. En este estudio, se utilizó el diagnóstico más reciente para la clasificación. El RMNF incluye información detallada sobre los embarazos y el período neonatal hasta los 7 días de vida. La comparación entre los registros se realizó con un código personal único de identificación asignado a todos los residentes en Finlandia. El RMC contiene información sobre todos los lactantes con una anomalía congénita o defecto de nacimiento. Los datos son recibidos de varias fuentes, incluyendo un formulario de recolección de datos completado por los hospitales donde se realizan los nacimientos, los departamentos de neonatología, pediatría y patología y los laboratorios de citogenética, y por la vinculación con los registros de otros países.

Identificación de Casos
Los casos con diagnóstico de TEA durante el período de 21 años de seguimiento (del 1 enero de 1987 hasta el 31 de diciembre 2007) fueron identificados desde el RAHF. Se utilizaron los códigos de diagnóstico 299x (CIE-9) y F84.x (CIE-10). En este estudio, la mayoría de los casos fueron diagnosticados con la CIE-10, y sólo 19 casos (0,4%) fueron diagnosticados de acuerdo con la CIE-9. Debido a que se utilizó el diagnóstico del registro más reciente para la clasificación, estos 19 casos representaron un grupo particular, sin diagnóstico de TEA registrado después de 1996. La mayoría (94%) de todos los casos de TEA registrados durante el período de estudio pertenecían a uno de estos 3 subtipos: autismo infantil (F84.0, n=1132), síndrome de Asperger (F84.5, n=1785), y otros TGD/TGD, TGD no especificados, (F84.8/F84.9, n=1796).  Los casos que recibieron un diagnóstico de "otros TGD" o "TGD no especificado" se agruparon juntos, refiriéndose a ellos como "TGD". Los subtipos menos comunes de TEA, que son enfermedades raras como el síndrome de Rett, se excluyeron de este estudio.

Los controles se reclutaron de la población de riesgo (nacidos en Finlandia, 1987-2005 y residentes en Finlandia al momento del primer diagnóstico de los casos), y estaban sin TEA o sin discapacidad intelectual grave/profunda de acuerdo con el RAHF. Cada caso se emparejó de forma individual a 4 controles por fecha de nacimiento, lugar de nacimiento y sexo. Si el lugar de nacimiento era una comunidad muy pequeña y no se pudo encontrar un control, la primera opción fue que coincida con el hospital de nacimiento y la segunda opción con el distrito del hospital regional.

Información del peso al nacer y la edad gestacional
Los datos sobre el peso al nacer y la edad gestacional se obtuvieron a partir del RMNF. Las categorías de peso al nacer fueron: < 1500, 1500-2499, 1500-2499, 2500-3999, 4000-4499 y ≥ 4500 g. La edad gestacional se clasificó en 4 categorías: ≤ 31, 32-37, 38-41, y ≥ 42 semanas. Se registró la mejor estimación clínica de la edad gestacional al nacer en base a la ecografía desde finales de 1980 y principios de 1990; antes de eso, se basó en la fecha de la última menstruación. El peso al nacer para la edad gestacional [PEG; apropiado para la edad gestacional (AEG); grande para la edad gestacional (GEG)] se calculó de acuerdo a los estándares nacionales de distribución del peso específico por sexo en una determinada edad gestacional en una muestra de niños (n=75061) nacidos en Finlandia entre 1979 y 1983. Los diferentes estados de PEG/AEG/GEG se clasificaron en 3 grupos: PEG (<-2DE), AEG (-2 DE a +2DE), y GEG (> +2 DE).

Factores de confusión
Se consideraron para su inclusión en los análisis 6 posibles factores de confusión asociados con los TEA y las características del peso de nacimiento: edad materna, tabaquismo materno durante el embarazo, número de partos previos, antecedentes psiquiátricos maternos, anomalías congénitas y situación socioeconómica (SSE) materna basada en la ocupación de la madre al nacimiento. Los datos sobre estas variables se obtuvieron del RMNF y el RAHF. La edad materna se clasificó en las siguientes categorías: menos de 20, 20-24, 25-29, 30-34, 35-39 y 40 años o más. El tabaquismo materno durante el embarazo se clasificó como una variable binaria (sí/no). El número de partos anteriores se clasificó como 0, 1, 2, 3, o 4 o más. Se definió que una madre tenía una enfermedad psiquiátrica si había tenido alguno de los siguientes diagnósticos registrados en el RAHF a lo largo de su vida: F10-F99 basado en la CIE-10 (trastornos mentales y del comportamiento debidos al uso de sustancias psicoactivas; esquizofrenia, trastornos esquizotípicos y trastornos delirantes; trastornos del estado de ánimo; desórdenes neuróticos, relacionados con el estrés y somatomorfos; síndromes conductuales asociados con alteraciones fisiológicas y factores físicos; trastornos de la personalidad adulta y la conducta; trastornos del desarrollo psicológico; trastornos emocionales y de comportamiento con aparición por lo general en la infancia y adolescencia, y trastorno mental no especificado). También se incluyeron los correspondientes diagnósticos basados en la CIE-9 (291-316) y la CIE-8 (291-309): psicosis, trastornos neuróticos, trastornos de la personalidad y otros trastornos mentales no psicóticos. Los antecedentes psiquiátricos maternos fueron clasificados como una variable binaria (sí/no). Las principales anomalías congénitas definidas por el RMC se clasificaron como variable binaria (sí/no). Sólo se incluyeron las anomalías congénitas graves detectadas antes del año de edad. Las anomalías menores fueron excluidas de acuerdo con la lista de exclusión del Registro Europeo de Anomalías Congénitas. Si un niño tenía más de una anomalía congénita mayor de un sistema  de órganos, estas anomalías fueron tratadas como una. Las categorías de SSE se basaron en las clasificaciones nacionales existentes que utiliza el RMNF: trabajadores de cuello blanco superiores, trabajadores de cuello blanco inferiores, trabajadores de cuello azul, y otros (por ejemplo, estudiantes y amas de casa).

Análisis estadístico
Se utilizaron modelos de regresión logística condicional para examinar la asociación entre el TEA y el peso al nacer. En la primera etapa los autores estimaron los odds ratios (ORs) no ajustados y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Como la SSE de la madre y el tabaquismo durante el embarazo se consideran potencialmente colineales, los autores evaluaron esto ajustando un modelo con la SSE materna y el tabaquismo durante el embarazo como posibles factores de confusión (modelo I), seguido por modelos con tabaquismo solamente (modelo II) y SSE materna solamente (modelo III). Al comparar los resultados entre el modelo I y II, y entre el modelo I y III, los autores notaron grandes cambios en los ORs estimados debido a grandes errores estándar cuando el tabaquismo o la SSE de la madre fueron excluidos de los modelos. El tabaquismo durante el embarazo y la SSE materna están altamente correlacionados (P <0,001), y por lo tanto se consideró la multicolinealidad. Por lo tanto, se excluyó la SSE de la madre del modelo ajustado y se trató al tabaquismo durante el embarazo como un potencial factor de confusión, dado que esta última variable sirvió como una medida sustituta ideal de la SSE materna. Además, hubo una correlación estadísticamente significativa entre el tabaquismo materno y el bajo peso al nacer, parto muy prematuro y PEG. Las correlaciones entre el tabaquismo materno y el bajo peso al nacer, nacimiento muy prematuro, y PEG, respectivamente, fueron de 0,084, -0,056, y -0,027. El tabaquismo materno representó el 0,07% (P<0,0001), 0,31% (P<0,0001), y 0,7% (P <0,0001) de la variabilidad en el bajo peso al nacer, nacimiento muy prematuro y PEG, respectivamente. Por lo tanto, la significación estadística se considera principalmente resultado del gran tamaño de la muestra. La correlación entre el tabaquismo materno y los diagnósticos psiquiátricos maternos fue del 0,092 y el tabaquismo explicó el 0,85% de la variabilidad en el diagnóstico psiquiátrico materno (P<0,0001). Estas variables no se consideraron multicolineales y se incluyeron en el mismo modelo. En la segunda etapa del análisis los autores estimaron los ORs e ICs del 95% para el peso al nacer, edad gestacional, y PEG/AEG/GEG sobre el riesgo de TEA, ajustando por tabaquismo durante el embarazo, edad materna y número de nacimientos anteriores, historia psiquiátrica materna y anomalías congénitas graves. Como el bajo peso al nacer puede ser consecuencia tanto de la prematuridad como del pobre crecimiento intrauterino, los autores estimaron los ORs e ICs del 95% para edad gestacional, ajustando por PEG/AEG/GEG como una covariable adicional. En todos los análisis, fue considerado estadísticamente significativo un valor de P de 2 caras <0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con software estadístico SAS (SAS v 9.2, SAS Institute Inc, Cary, North Carolina).

 

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