Tratamiento | 12 DIC 11

Estrategias antibióticas para infecciones cutáneas en Pediatría

Análisis de efectividad de diversos antibióticos en infecciones cutáneas pediátricas.
Autor/a: Dres. Derek J. Williams, William O. Cooper, Lisa A. Kaltenbach, Judith A. Dudley, David L. Kirschke, Timothy F. Jones, Patrick G. Arbogast, Marie R. Griffin and C. Buddy Creech Pediatrics 2011, 128; e479

La creciente carga de Staphylococcus Aureus resistente a la meticilina (SAMR) asociado a la comunidad (AC), que se estima representa más del 70% de las infecciones estafilocóccicas en algunas regiones de los Estados Unidos, es un problema importante en la infancia. Como  causa frecuente de infecciones de piel y de tejidos blandos (IPTBs),  las infecciones por SAMR-AC a menudo son más severas y llevan a resultados clínicos pobres. Las cepas de SAMR-AC son uniformemente resistentes a los antibióticos β-lactámicos, anteriormente los agentes más utilizados para IPTBs, lo que hace que el pronto reconocimiento y el inicio de un tratamiento empírico efectivo para el SAMR-AC sea extremadamente importante. Desafortunadamente, las estrategias óptimas de manejo antimicrobiano para las IPTBs en la era del SAMR-AC permanecen poco claras.

En la actualidad, los antibióticos orales más recomendados para las IPTBs pediátricas incluyen clindamicina y trimetoprima-sulfametoxazol.

Sin embargo, la escasez de estudios comparativos sobre el tratamiento antimicrobiano, así como estudios que sugieren que la terapia antibiótica puede ser innecesaria para los abscesos drenados, hacen más difíciles las decisiones terapéuticas. Además, aunque los estudios estiman que casi un tercio de las IPTBs por SAMR-AC resultan en más de un evento recurrente, pocos estudios han tratado de determinar la influencia del tratamiento antimicrobiano en el riesgo de recurrencia de las IPTBs pediátricas. Finalmente, no se han publicado, a gran escala, estudios aleatorios sobre el tratamiento antibiótico en las IPTBs en pediatría. El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia de la clindamicina, trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX), y los β-lactámicos con respecto al tratamiento y el riesgo de recurrencia después de una IPTB incidente en una gran cohorte de niños matriculados en el plan de atención de salud pública de Tennessee durante el período 2004-2007.

Métodos

Fuentes de datos

Este estudio utilizó datos administrativos del Programa de Cuidado Médico de Tennessee. Esta base de datos ha sido validada ampliamente y contiene información sobre los sujetos inscriptos, sobre las demandas de hospitalización, consultas ambulatorias y visitas al servicio de urgencias, y sobre medicamentos, como se describió anteriormente. Se utilizaron los códigos diagnósticos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9º Edición, Modificación Clínica (CIE-9-MC) para identificar potenciales IPTBs a partir de las demandas en los departamentos de urgencias y consultorios externos. Las demandas de procedimientos de drenaje se identificaron en base a la CIE-9-MC y a los códigos de la Terminología Actual de Procedimientos (TAP). Los datos sobre las prescripciones se determinaron a partir de los archivos de farmacia del Programa de Cuidado Médico.

Población en estudio

Los niños de 0 a 17 años de edad inscriptos en el  Programa de Cuidado Médico entre el 1º de enero del 2004, y el 31 de diciembre de 2007, fueron elegibles para su inclusión si experimentaron una IPTB incidente, definida en base a (1) una demanda de consulta ambulatoria por IPTB, con o sin un procedimiento de drenaje, (2) ausencia de demanda de consulta por IPTBs en los últimos 365 días (o desde el nacimiento para los menores de 1 año de edad), y (3) la prescripción de clindamicina, TMP-SMX, o β-lactámicos registrada dentro de los 2 días posteriores a la demanda por IPTB. Todos los antibióticos sistémicos identificados en el archivo de datos de farmacia como penicilina o cefalosporinas se consideraron β-lactámicos y fueron incluidos. Se requirió que los niños tuvieran más de 365 días de inscripción continua al Programa de Cuidado Médico (o desde el nacimiento para los menores de 1 año de edad) antes de la IPTB incidente y ≥ de 14 días de inscripción continua después de la misma. Debido a que el objetivo principal del estudio fue comparar la eficacia de los antibióticos, los niños que recibieron ≥ 2 antibióticos diferentes dentro de los 2 días luego de la consulta por una IPTB (9.960 niños que recibieron mupirocina más otro antibiótico y 2418 que recibieron otras combinaciones) fueron excluidos. Para limitar un potencial sesgo de gravedad, también se excluyeron los niños que no recibieron antibióticos después de un procedimiento de drenaje (n=2611). Los niños que fueron inicialmente ingresados en el hospital y aquellos con demandas involucrando quemaduras, lesiones por cuerpo extraño o heridas o infecciones posquirúrgicas también fueron excluidos.

Resultados del estudio

El resultado primario fue una IPTB dentro de los 365 días posteriores a la infección inicial, que se definió en base a (1) una consulta ambulatoria por IPTB más la prescripción de un antibiótico o de un procedimiento de drenaje o (2) internación, con IPTB como diagnóstico de alta. Las IPTBs posteriores fueron clasificadas como fracaso del tratamiento (dentro de los 14 días después de la IPTB incidente) o recidiva (15 a 365 días después de la IPTB inicial).

Validación de la muestra

Para evaluar la validez de la definición del estudio para las IPTBs incidentes, se seleccionó una muestra aleatoria de una cohorte de niños (n=60) atendidos en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt para la revisión de historias clínicas. Un registro no pudo ser localizado; de los 59 expedientes revisados, todos excepto 1 se consideraron que indicaban una IPTB incidente (valor predictivo positivo: 98.3%). El 75% de los casos fueron clasificados como absceso / celulitis, de los cuales se determinó que el 60% eran abscesos. En los casos de drenaje, la utilización de agujas (22%) y la incisión con bisturí, con el consiguiente drenaje (61%) fueron los enfoques más frecuentes.

Análisis estadísticos

La exposición principal fue el tratamiento antibiótico para la IPTB incidente y se clasificó como  clindamicina, TMP-SMX, o β-lactámico. El tratamiento con clindamicina fue considerado de referencia para todos los análisis. Los odds ratios (OR) para el fracaso del tratamiento se estimaron mediante el uso de análisis de regresión logística. Los ratios de riesgo (RR) para el tiempo hasta la recurrencia se estimaron mediante el uso de análisis de regresión de riesgo proporcional de Cox. Las covariables de los modelos finales incluyeron año de estudio, edad, sexo, raza / origen étnico, y diagnóstico de la consulta. También se evaluó la modificación del efecto de acuerdo con el sexo, la edad y la raza / etnia. Todos los modelos se estratificaron de acuerdo a la presencia o ausencia de un procedimiento de drenaje. Los modelos diagnósticos incluyeron pruebas de ajuste de Hosmer-Lemeshow y visualización de gráficos de sobrevida logaritmo a logaritmo; no hubo evidencia de errores de especificación en los modelos finales.

También se realizaron varios análisis de sensibilidad. En primer lugar, para dar cuenta de los niños con ≥ 1 IPTB incidente clasificada en los diferentes años de estudio (n=9074), se crearon modelos de agrupamiento de acuerdo a las características del paciente. En segundo lugar, porque un gran número de los niños (n=9960) fueron excluidos debido a que recibieron mupirocina además de la clindamicina, TMP-SMX, o un β-lactámico, se llevó a cabo un análisis que incluyó a este grupo de pacientes. Los resultados para estos análisis complementarios no se modificaron a partir de los resultados de los modelos globales y no se presentaron. Finalmente, ya que los niños que experimentaron un fracaso del tratamiento podrían haber recibido un antibiótico diferente en el momento del evento de falla (conduciendo a errores potenciales de clasificación de la exposición para el resultado de recurrencia), se realizó el análisis que excluía a las IPTBs que resultaron en fracasos del tratamiento. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Vanderbilt y la Oficina del Programa de Cuidado Médico de Tennessee.

Resultados

Características de la población en estudio

De los 47501 niños incluidos con una IPTB incidente, 7459 (15.7%) recibieron clindamicina, 10623 (22.3%) recibieron TMP-SMX, y 29419 (61.9%) recibieron un β-lactámico. La duración del tratamiento antibiótico (media +/- DE) fue comparable entre los 3 grupos (clindamicina, 9.4 +/- 2.6 días; TMP-SMX, 9.7+/- 2.6 días; β-lactámicos, 9.4 +/- 2.6 días). Durante el período de estudio, el uso de β-lactámicos disminuyó sustancialmente, representando el 85.1% y el 43.8% de las prescripciones totales en 2004 y 2007, respectivamente. Hubo un modesto incremento en el uso de clindamicina, del 11% en 2004 al 17.7% en 2007, y un aumento dramático en el uso de TMP-SMX, del 3.9% en 2004 al 38.5% en 2007.

El 93% de los niños que tuvieron un procedimiento de drenaje tuvieron diagnóstico de absceso/celulitis. Para los niños sin un procedimiento de drenaje, sólo el 61.2% tuvo diagnóstico de absceso/celulitis; un 20.7% adicional tuvo diagnóstico de impétigo. Los niños que se sometieron a un procedimiento de drenaje fueron más propensos a recibir clindamicina (35.4%) o TMP-SMX (34.4%), mientras que los que no se sometieron a un procedimiento de drenaje tuvieron más probabilidades de recibir un β-lactámico (66.9%).

Resultados para los niños con procedimientos de drenaje

De los 6407 niños que se sometieron a procedimientos de drenaje, 568 (8.9%) experimentaron un fracaso del tratamiento, incluyendo al 4.7% de los usuarios de clindamicina, al 11.2% de los usuarios de TMP-SMX, y al 11.1% de los usuarios de β-lactámicos. En comparación con la clindamicina, las probabilidades de fracaso del tratamiento fueron de aproximadamente el doble tanto para TMP-SMX (OR ajustado: 1.92 [Intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.49- 2.47]) como para β-lactámicos (OR ajustado: 2.23 [IC 95%: 1.71-2.90]).

Hubo 994 recurrencias por 4363 años-persona de monitoreo de seguimiento (228 eventos por cada 1.000 años-persona) entre los niños que recibieron drenaje; la mediana de tiempo hasta la primera recurrencia fue de 95 días (rango intercuartílico: 46 -195 días). Las tasas de recurrencia fueron: 173 recurrencias por 1000 años-persona entre los usuarios de clindamicina, 270 recurrencias por cada 1000 años-persona entre los usuarios de TMP-SMX, y 251 recurrencias por 1000 años-persona entre los usuarios de β-lactámicos. El riesgo de recurrencia fue significativamente mayor entre los usuarios de TMP-SMX (RR ajustado: 1.26 [IC 95%: 1.06 - 1.49]) y β-lactámicos (RR ajustado: 1.42 [IC 95%: 1.19 - 1.69]), en comparación con los usuarios de clindamicina. Los resultados de los análisis que excluyeron a los fracasos del tratamiento se mantuvieron sin cambios a partir de los resultados de los modelos globales. Las pruebas de interacción produjeron importantes resultados por sexo.

Resultados para los niños sin procedimientos de drenaje

Entre los 41094 niños sin procedimientos de drenaje, 2435 (5.9%) experimentaron fracaso del tratamiento, incluyendo al 4.9% de los usuarios de clindamicina, al 8.8% de los usuarios de TMP-SMX, y al 5.3% de los usuarios de β-lactámicos. Los ORs ajustados para el fracaso del tratamiento fueron 1.67 (IC 95%: 1.44 -1.95) para TMP-SMX y 1.22 (IC 95%: 1.06 -1.41) para los β-lactámicos, en comparación con clindamicina.

Hubieron 5436 recurrencias durante 29887 años-persona de monitoreo de seguimiento (182 eventos por cada 1.000 años-persona) entre los niños que no recibieron drenaje; la mediana de tiempo de la primera recurrencia fue de 88 días (rango intercuartílico: 41-192 días). Este valor incluyó 610 recurrencias entre los usuarios de clindamicina (163 recurrencias por 1000 años-persona), 1272 recurrencias entre los usuarios de TMP-SMX (248 recurrencias por 1000 años-persona), y 3554 recurrencias entre los usuarios de β-lactámicos (169 recurrencias por 1000 años-persona). El riesgo de recurrencia fue significativamente mayor entre los usuarios de TMP-SMX (RR ajustado: 1.30 [IC 95%: 1.18 - 1.44]), pero no entre los usuarios de β-lactámicos (RR ajustado: 1.08 [IC 95%: 0.99 -1.18]). Los resultados de los análisis que excluyeron el fracaso del tratamiento fueron similares a los resultados de los modelos globales, y las pruebas de interacción no dieron resultados significativos.

Discusión

Este es el primer estudio a gran escala para investigar la efectividad de las estrategias de tratamiento antimicrobiano en niños con IPTBs con  y sin drenaje. En esta cohorte basada en  población de casi 50000 niños de Tennessee, el uso de TMP-SMX o de β-lactámicos para el tratamiento de IPTBs incidentes se asoció de forma significativa con fracaso del tratamiento y  recurrencias, en comparación con el uso de clindamicina.

Entre los niños que recibieron drenaje, el uso de TMP-SMX o de β-lactámicos duplicó las probabilidades de fracaso del tratamiento, en comparación con el uso de clindamicina. En el único otro estudio que comparó la eficacia de la clindamicina y de TMP-SMX para el tratamiento de IPTBs por SAMR entre niños después del drenaje, Hyun y col. demostraron que no hubo diferencias en la ocurrencia de fracaso del tratamiento en más de 400 niños hospitalizados y dados de alta ya sea con clindamicina o TMP-SMX por vía oral. En contraste con el estudio de los autores, todos los niños en ese ensayo fueron hospitalizados inicialmente, y casi el 90% recibió  clindamicina por vía parenteral, lo que hace difícil comparar los dos grupos de tratamiento.

En un estudio que examinó las características epidemiológicas de las IPTBs purulentas en Tennessee, Talbot y col. reportaron que, de 182 abscesos drenados que fueron cultivados en un departamento de emergencias pediátrico, 142 (79.7%) fueron atribuibles a SAMR. Del mismo modo, los datos a través de los Estados Unidos demostraron que el organismo predominante en los abscesos cutáneos pediátricos fue el SAMR. Por lo tanto, es probable que la mayoría de las infecciones purulentas en esta cohorte también sean atribuibles a SAMR. Esto explicaría el aumento del riesgo de fracaso del tratamiento para los β-lactámicos, que de manera uniforme pierden actividad antimicrobiana frente al SAMR; sin embargo, el mecanismo para el aumento de los fracasos del tratamiento en el grupo de TMP-SMX es desconocido.

A pesar de las altas tasas de susceptibilidad in vitro a TMP-SMX entre los aislamientos de SAMR-AC, han sido reportadas tasas de fracaso de casi el 20% entre adultos tratados con TMP-SMX por IPTBs en un ambiente clínico particular, y como del 50% entre adultos con comorbilidades significativas. Por otra parte, dos estudios aleatorizados recientes, probablemente sin el poder suficiente para detectar pequeñas diferencias, no lograron demostrar la superioridad de TMP-SMX sobre el placebo para el tratamiento de IPTBs después del drenaje entre niños y adultos (ninguno de los estudios incluyó un comparador activo). En el estudio pediátrico de Duong y col., el 4% de los niños que recibieron TMP-SMX experimentaron fracaso del tratamiento y un 13% adicional desarrolló nuevas lesiones dentro de los 10 días. TMP-SMX inhibe el crecimiento bacteriano mediante el bloqueo de pasos clave en la biosíntesis de la timidina, deteniendo la replicación del ADN bacteriano. Sin embargo, el S. Aureus, gracias a su capacidad para liberar y adquirir timidina libre a partir de fragmentos de ADN (que están presentes en altas concentraciones en el líquido del absceso), puede evitar los efectos antimicrobianos de TMP-SMX. Este mecanismo podría explicar el aumento del riesgo de fracaso del tratamiento asociado con TMP-SMX.

Aunque las recidivas fueron frecuentes entre todos los niños que recibieron drenaje, el riesgo de recurrencia aumentó en casi un 30% en los que recibieron TMP-SMX y en más del 40% en los que recibieron β-lactámicos, en comparación con clindamicina. Debido a que la colonización persistente con S. Aureus (incluyendo SAMR-AC) se ha relacionado con el desarrollo de infección clínica, es posible que la clindamicina sea superior en la prevención de la recurrencia debido a que disminuye la colonización más efectivamente. Otro mecanismo potencial para el aumento del riesgo de  recurrencia asociado con TMP-SMX puede ser el desarrollo de pequeñas colonias de variantes de estafilococos, organismos intracelulares de crecimiento lento que han sido aislados entre las personas que reciben terapia crónica con TMP-SMX y en los pacientes con IPTBs recurrentes. Sin embargo, el desarrollo de este fenotipo en una población grande de niños con IPTBs incidentes parece poco probable.

Entre los niños con IPTB no drenada, el riesgo de fracaso del tratamiento se mantuvo significativamente más alto para los tratados con TMP-SMX o β-lactámicos, aunque la magnitud del efecto fue menor en comparación con los niños que fueron sometidos a drenaje. El riesgo de recurrencia también fue significativamente mayor entre los usuarios de TMP-SMX, pero no entre los usuarios de β-lactámicos. En contraste con las IPTBs que fueron sometidas a drenaje (para las cuales el SAMR-AC fue probablemente el organismo predominante), las infecciones que no se sometieron a drenaje probablemente fueron más heterogéneas. Algunos niños pueden haber tenido pequeños abscesos que no eran susceptibles de drenaje o que drenaron de forma espontánea, probablemente ambos atribuibles a SAMR-AC. Las IPTBs no purulentas, sin embargo, probablemente sean atribuibles a una mezcla de Streptococcus pyogenes y S. Aureus. De acuerdo con esta hipótesis, casi el 95% de los niños que recibieron drenaje tuvieron un código diagnóstico de la CIE-9-MC para abscesos/celulitis, mientras que sólo el 60% de aquellos sin procedimiento de drenaje tuvieron este diagnóstico. TMP-SMX es en gran parte ineficaz para las infecciones por estreptococos, mientras que la clindamicina y los β-lactámicos poseen una potente actividad contra S. pyogenes. En un estudio reciente de casos-controles anidados, con más de 2000 niños con IPTBs no drenadas ni cultivadas, TMP-SMX duplicó el riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los β-lactámicos, mientras que la clindamicina no confirió ningún beneficio sobre los β-lactámicos. Por lo tanto, el uso de β-lactámicos para IPTBs no drenadas, no purulentas, todavía puede ser apropiado incluso en zonas con alta prevalencia de SAMR-AC.

Aunque están en curso varios estudios prospectivos sobre tratamiento, los probables resultados no estarán disponibles por varios años; por lo tanto, los autores seleccionaron una cohorte de base poblacional retrospectiva para investigar la efectividad de estos agentes antimicrobianos comúnmente utilizados en pediatría para las IPTBs. Los estudios observacionales que utilizan datos administrativos previamente validados ofrecen varias ventajas sobre los ensayos aleatorios, incluyendo mayor tamaño de la muestra, seguimiento a largo plazo y evaluación de los resultados (en un período de tiempo relativamente corto), y la capacidad de evaluar la efectividad del tratamiento (versus eficacia). Los archivos de datos administrativos del Programa de Cuidado Médico se han utilizado para investigación farmacoepidemiológica por más de 30 años y han sido validados ampliamente. Además, una muestra validada confirma el valor predictivo de las definiciones de IPTB de los autores.

A pesar de los puntos fuertes de este estudio, varias limitaciones deben ser discutidas, incluyendo la posibilidad de confusión residual, la falta de datos microbiológicos, y la potencial clasificación errónea de la exposición a antibióticos y los resultados. Para controlar los posibles factores de confusión, varias características a nivel del paciente, así como el año de estudio y el diagnóstico, se incluyeron en los modelos multivariados. Se halló evidencia de confusión de acuerdo con la raza, porque el cambio en el ajuste de los modelos se debió principalmente a esta variable. Los individuos de etnia negra fueron menos propensos a recibir un β-lactámico y tuvieron más probabilidades de recibir clindamicina. Las razones de las diferencias en el tratamiento de acuerdo con la raza no son claras, sin embargo, es posible que deriven de una mayor percepción de riesgo de SAMR entre estos individuos, como así también de las variaciones regionales en las preferencias de tratamiento. A pesar de que las comorbilidades no fueron evaluadas, no hay indicación de que los niños con comorbilidades sean más tendientes a recibir un antibiótico u otro. Los datos sobre las causas microbiológicas son importantes para la comprensión de los mecanismos que rigen el fracaso del tratamiento y la recurrencia; incluso si se obtienen cultivos, sin embargo, los resultados no están disponibles inmediatamente y las decisiones de tratamiento inicial son casi siempre empíricas. En comparación con los niños que recibieron clindamicina o TMP-SMX, los que recibieron un β-lactámico podrían haber tenido una enfermedad menos grave, dado que los β-lactámicos no se recomiendan ante la sospecha de infecciones por SAMR-AC. Por el contrario, tanto la clindamicina como TMP-SMX son agentes antimicrobianos de primera línea, para pacientes ambulatorios, cuando se considera una infección por SAMR, y ambos se utilizan con frecuencia en la práctica clínica. Aunque los autores no fueron capaces de controlar el tamaño de la lesión, su localización o carácter, es poco probable que estas características difieran entre los niños que recibieron clindamicina o TMP-SMX. La confusión de acuerdo a la indicación también se limitó a través de la restricción de la cohorte a visitas ambulatorias de pacientes que recibieron un antibiótico y a la estratificación de acuerdo con el estado de drenaje. A pesar de que representa una cuestión de gran interés, no se tuvo la intención de evaluar la eficacia del drenaje solo, debido a las preocupaciones con respecto a las diferencias sistemáticas entre este grupo y el grupo de niños que recibieron tratamiento antibiótico. Sin embargo, un análisis post hoc que incluyó a los niños que recibieron drenaje solo, en comparación con el tratamiento con clindamicina, reveló un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento, pero no de recurrencia para este grupo. Sin embargo, debido a las probables diferencias mencionadas anteriormente, estos resultados deben ser interpretados con precaución.

Los autores no han podido dar cuenta del incumplimiento del tratamiento o del cambio de antibióticos sin una visita adicional por IPTB; sin embargo, los cambios de antibióticos sin una visita adicional deberían ser raros, y se ha demostrado que el registro de prescripción puede predecir de forma fiable la adherencia a la medicación. La palatabilidad también es probable que sea uno de los principales determinantes de la adherencia al tratamiento en los niños, aunque la clindamicina es notoriamente desagradable en comparación con otros antibióticos;  por lo tanto, no se espera que los diferentes niveles de adherencia expliquen la disminución del riesgo de fracaso del tratamiento y de la recurrencia asociados con la clindamicina. En ocasiones, los cambios de antibióticos en las subsiguientes visitas de seguimiento (dentro de los 14 días) podrían basarse en los resultados del cultivo y no en un verdadero fracaso del tratamiento. Esto probablemente  afectaría más a los niños que recibieron un β-lactámico, ya que el SAMR-AC causa la gran mayoría de las IPTBs purulentas en la región de los autores, y tanto la clindamicina como TMP-SMX demuestran buena actividad in vitro contra las cepas locales de SAMR-AC.

Es inevitable que una pequeña proporción de las IPTBs secundarias que se produjeron aproximadamente 14 días después de la infección inicial fueran mal clasificadas  (fracasos del tratamiento clasificados como recurrencias y viceversa), aunque cualquier error de clasificación sería no diferencial. Entre los niños que no recibieron un procedimiento de drenaje, fue imposible determinar si tuvieron infecciones purulentas (es decir, abscesos) o celulitis no purulenta, ya que estos diagnósticos se agrupan bajo el mismo código de la CIE-9-MC. Esto probablemente contribuyó a la heterogeneidad entre los niños y puede haber afectado la evaluación de los resultados para este grupo. Del mismo modo, un pequeño número de niños que recibieron drenaje podría haber sido asignado al grupo sin drenaje, en el caso de que no se haya presentado una demanda para este procedimiento.

 

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