Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en niños

El Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son condiciones raras, potencialmente mortales, que representan diferentes intensidades a lo largo de un espectro de graves reacciones adversas cutáneas al tratamiento farmacológico. Ambas condiciones se asocian con morbilidad y mortalidad significativas (hasta un 5% en el SSJ y > 20% en la NET en adultos).

El espectro de SSJ/NET se caracteriza por apoptosis generalizada de queratinocitos, que se traduce en un amplio desprendimiento epidérmico. El SSJ se define como el desprendimiento de la epidermis de < 10% del área de superficie corporal (ASC) y la NET de > 30% del ASC; los casos con afectación de la piel entre un 10% y 30% se clasifican como SSJ/NET superpuestas. Es común el compromiso grave de las membranas mucosas. El SSJ y la NET se producen en ambos sexos y en todas las etnias y edades. Las incidencias estimadas para el SSJ y la NET en la población general varían de 1.2 a 7 casos y 0.4 a 1.2 casos por millón de personas por año, respectivamente. La patogénesis exacta de estas dos afecciones es desconocida. El curso clínico suele ser prolongado, incluso después de la discontinuación del fármaco.

En la actualidad, no hay guías de tratamiento estandarizadas basadas en evidencia para el SSJ o la NET. La discontinuación del supuesto agente causal y el tratamiento de sostén son los pilares de la terapia actual. Las estrategias terapéuticas específicas son controversiales en pacientes  pediátricos e incluyen corticosteroides sistémicos y, más recientemente, el uso de inmunoglobulina intravenosa (IgIV). Las estrategias de tratamiento son también polémicas en los adultos, en quienes la IgIV, así como la terapia inmunosupresora como la ciclosporina, el etanercept, y la plasmaféresis han sido utilizados.

Los autores presentan su experiencia con el SSJ y la NET en dos grandes centros pediátricos de atención terciaria. Se describen los agentes etiológicos, manifestaciones clínicas, y manejo de estos casos y se focaliza en las secuelas a largo plazo y en las recurrencias de estas condiciones que ponen en peligro la vida de los niños.

Métodos

Se analizaron los registros médicos de todos los niños que se presentaron o fueron derivados al servicio de urgencias y admitidos por SSJ, NET, o síndrome de superposición de SSJ/NET entre el 1 de enero del 2000, y el 31 de diciembre de 2007, en dos hospitales pediátricos de tercer nivel: el Hospital para Niños Enfermos (HNE) y el Hospital de Niños de Boston (HNB). Los registros fueron identificados mediante el uso de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10º Revisión (CIE-10) a través de los códigos de alta L51.1 para el SSJ y L51.2 para la NET. Los casos fueron seleccionados utilizando los criterios de clasificación ampliamente aceptados reportados por Bastuji-Garin y col. Para confirmar los diagnósticos, las historias clínicas fueron revisadas de forma manual por un investigador que no participó en la selección inicial. Para completar, se revisaron las historias clínicas de seguimiento de todos los casos de SSJ y NET y se relacionaron en forma cruzada con la lista índice. Los pacientes elegibles incluyeron niños de 0 a 21 años que fueron ingresados en el hospital con un diagnóstico de SSJ, NET, o SSJ/NET superpuestos realizado en tiempo real por los respectivos equipos de dermatología pediátrica. Los pacientes con otras condiciones, por lo general más leves (eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor, y eritema multiforme ampollar) fueron excluidos.

Los datos fueron extraídos de forma manual desde las historias clínicas mediante el uso de un formulario estandarizado de recolección de datos que habían sido acordado por los grupos de investigación en ambas instituciones participantes. Se revisaron los registros médicos para la identificación de: características demográficas, historia médica, exposiciones previas a drogas, agente etiológico más probable, evolución clínica (por ejemplo, % de ASC  involucrada, alteraciones de la pigmentación cutánea, compromiso genital, temperatura corporal, datos de laboratorio [incluyendo cultivos bacterianos, serología viral, y descripción patológica], necesidad de desbridamiento /intervención quirúrgica, diagnóstico final [SSJ, NET, o superposición de SSJ/NET]) y secuelas a corto plazo y a largo plazo incluyendo sobrevida y recurrencias.

Se realizaron análisis de estadística descriptiva para las variables de interés: variables continuas (media, mediana, DE, y cuartiles) y variables categóricas (frecuencia y porcentaje). Cuando fue necesario, se calcularon los intervalos de confianza del 95%. Las comparaciones se analizaron con t test de Student, Mann-Whitney U, x2, correlación de producto de Pearson, y análisis de rango de Spearman utilizando el programa de software estadístico SPSS 8.

Resultados

Cincuenta y cinco niños (35 varones, 35 pacientes en el HNB) fueron admitidos en ambas instituciones y tuvieron un diagnóstico de alta de SSJ (85%), NET (9%), o SSJ/NET superpuestos (6%) durante el período de estudio de 8 años. La edad media de presentación fue de 9.6 +/- 4.8 años (rango 0.5 - 21 años). Veintitrés niños (42%) eran previamente sanos y 32 (58%) tenían una enfermedad subyacente.

Las reacciones adversas a los medicamentos fue el factor causal más probable en 29 niños (53%); los anticonvulsivantes fueron los más frecuentemente implicados (16 niños; 29%), seguidos por las sulfonamidas (7 niños; 13%). Se identificó a la infección como la causa más probable en 17 niños (31%); se documentó infección aguda por Micoplasma pneumoniae en 12 niños (22%) y por virus herpes simplex en 5 niños (9%). La etiología no pudo determinarse de forma confiable en 10 niños (18%). Quince niños (27%) fueron sometidos a biopsia de piel para confirmar el diagnóstico.

Además del tratamiento de sostén brindado a todos los niños (por ejemplo, mantenimiento del equilibrio de líquidos y electrolitos, apoyo nutricional, cuidado de las mucosas [incluyendo tratamiento de la membrana amniótica por compromiso ocular], cuidado de la piel, y analgesia adecuada), los tratamientos adicionales durante el ingreso hospitalario incluyeron antibióticos sistémicos (67%), antivirales (31%) y corticosteroides sistémicos (40%). Se administró IgIV, en dosis totales que variaron de 1 g/kg a 5 g/kg, a 21 niños (38%). Ocho niños (15%) recibieron tratamiento combinado con corticosteroides sistémicos e IgIV. Las modalidades de tratamiento difirieron significativamente entre las dos instituciones participantes.

Veintiséis niños (47%) sufrieron secuelas a largo plazo, en su mayoría involucrando la piel y los ojos, así como complicaciones más raras. Las secuelas a largo plazo se distribuyeron por igual entre los dos centros (12 de 23 pacientes con complicaciones en la piel y 8 de 15 pacientes con complicaciones oftálmicas eran del HNB). Los niños con complicaciones oftálmicas fueron admitidos por períodos mucho más prolongados que aquellos sin complicaciones (38.2 +/- 15.4 días vs. 17.6 +/- 10.1 días, respectivamente; p = 0,04; HNE). Los odds ratios univariados para las secuelas oculares en los pacientes que recibieron IgIV fueron significativamente mayores en comparación con los de los pacientes que no recibieron IgIV. Los resultados de los análisis adicionales realizados utilizando modelos de regresión logística, incluyendo al tratamiento con IgIV, el tratamiento con corticosteroides sistémicos, la edad y el diagnóstico (SSJ, NET, o SSJ/NET  superpuestos) confirmaron una asociación entre el uso de IgIV y el aumento de la incidencia de  secuelas oculares (odds ratio corregido: 46.57; IC 95%: 5.34 -1195.8; p < 0.01). La exposición a  corticosteroides sistémicos, la edad, y el diagnóstico no se asociaron con secuelas oculares en el modelo de regresión logística. Un niño en esta serie (2%) murió a causa de una enfermedad  injerto versus huésped secundaria a un trasplante de médula ósea por inmunodeficiencia combinada severa. Diez niños con SSJ inicial (18% del grupo total, 21% del grupo con SSJ) tuvieron episodios recurrentes de SSJ, y 3 (5%) experimentaron múltiples recurrencias.