Estadificación precisa del cáncer de vesícula

Introducción
El cáncer de la vesícula biliar (CVB) es una enfermedad infrecuente, con una incidencia anual de 1 a 2 personas por 100.000 en EEUU [1]. Debido a su rareza y a un estado a menudo avanzado al momento de su presentación [2,3], la experiencia en el manejo quirúrgico del CVB, que permita un análisis estadístico significativo de las variables pronósticas, ha sido limitada [4-6]. La confusión persistente en relación con la extensión adecuada de la resección [3,7,8] y el hecho de que la estadificación del CVB es frecuentemente complicada por una remoción inicial e incompleta del tumor primario (por ej., diagnóstico incidental después de una colecistectomía), exacerban adicionalmente este problema. Como con la mayoría de los otros cánceres, el sistema de clasificación de la American Joint Commission on Cancer (AJCC) estratifica al CVB basado en la profundidad de la invasión del tumor (estadio T), metástasis en los ganglios regionales (estadio N) y en órganos distantes (estadio M) [9]. Aunque los estadios T y N son predictores comprobados de resultado después de la resección [5,10-12], la evaluación certera de esos factores en el CVB es desafiante por diversas razones.

Frente a una enfermedad invasora, una colecistectomía no curativa deja la placa cística adherida al hígado y viola potencialmente el plano tumoral. Como resultado de ello, es difícil la evaluación de la profundidad de la invasión y el estado de los márgenes. Efectivamente, el hallazgo de compromiso hepático ha sido reportado en tumores en estadio T temprano (por ej., T1b y T2) [13-15]. Dado que tales lesiones están, por definición, confinadas a la pared vesicular, esa observación refleja una estadificación imprecisa, ya sea por subestimación del estadio T o por una enfermedad M1 no reconocida. La linfadenectomía regional es considerada un componente importante de la resección del CVB, pero el número mínimo de ganglios linfáticos (GL) para una estadificación adecuada no está en claro. La AJCC define la ausencia o presencia de enfermedad ganglionar en el CVB, basado en el análisis de un mínimo de 3 GL regionales [9]; no obstante, estudios realizados en Japón, sugieren que esa extensión de la linfadenectomía es inadecuada [16,17].

A pesar de la recomendación de una hepatectomía parcial y linfadenectomía regional en los pacientes con enfermedad localizada, ese estándar no es practicado ampliamente en los EEUU. Un estudio reciente basado en población indicó que, entre los pacientes con CVB  resecable, sólo el 9% fue sometido a resección hepática y solamente el 5% a una linfadenectomía “adecuada”, con ≥ 3 GL evaluados histológicamente [18].

Estas cuestiones ponen de relieve las preocupaciones no sólo por la adecuación del tratamiento quirúrgico, sino también por la potencial imprecisión de la estadificación del CVB. Este estudio fue realizado para definir el impacto del compromiso hepático en los tumores en estadio T temprano, en la sobrevida, y la extensión mínima de la linfadenectomía para una adecuada estratificación del riesgo.

Material y métodos
Este estudio fue aprobado por el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) Institutional Review Board y cumple con la Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA). Todos los pacientes sometidos a resección por CVB fueron ingresados en una base de datos mantenida prospectivamente. Los pacientes con diagnóstico confirmado de CVB que fueron sometidos a resección con márgenes negativos al microscopio (R0), desde 1992 hasta 2007 fueron incluidos; los pacientes que tenían resecciones con márgenes positivos (R1) y aquellos sometidos a una colecistectomía no curativa u otros procedimientos paliativos, fueron excluidos.

El abordaje de los autores para el manejo quirúrgico del CVB ha sido descrito previamente [19]. Resumidamente, los casos son revisados semanalmente en una conferencia de manejo multidisciplinario de la enfermedad hepatobiliar, por cirujanos, gastroenterólogos, oncólogos clínicos y radioterapeutas, y radiólogos de diagnóstico e intervencionistas. El abordaje quirúrgico para los pacientes con CVB incluye una colecistectomía en bloque y hepatectomía parcial, junto con una linfadenectomía supraduodenal, con o sin resección y reconstrucción de la vía biliar. La reoperación y la resección definitiva son realizadas en los pacientes que habían sido sometidos previamente a una colecistectomía no oncológica, con invasión tumoral más allá de la mucosa (por ej., grado de invasión T1b o mayor), y se empleó un abordaje reseccional similar. La extensión de la hepatectomía depende de la presencia o sospecha de un compromiso vascular mayor, en cuyo se caso se requiere una resección extendida, la que es realizada si es técnicamente factible. No obstante, en ausencia de ese compromiso, generalmente se efectúa la resección de los segmentos IVB y V (que incluye la fosa vesicular). Asimismo, la resección y reconstrucción biliar son realizadas si hay un compromiso claro o sospechado del conducto hepático común o del colédoco. Los pacientes sometidos a una colecistectomía previa en los que se encontró que tenían un CVB confinado a la mucosa (estadio T1a), no son recomendados para reoperación. Se usa frecuentemente una laparoscopía para estadificación y la resección es abortada ante el descubrimiento de metástasis distantes ocultas. Por otro lado, la invasión directa del CVB a los órganos adyacentes, incluyendo el duodeno, páncreas y/o colon, no es considerada como una contraindicación para la resección, la que es efectuada, si se considera técnicamente factible una limpieza completa del tumor.

En relación con la extensión de la linfadenectomía, los GL en el ligamento hepatoduodenal y aquellos junto a la arteria hepática, son rutinariamente removidos. Los GL peripancreáticos y los del tronco celíaco sólo son removidos en pacientes seleccionados y típicamente como un ejercicio de estadificación, en pacientes con sospecha de enfermedad en esos lugares; la enfermedad metastática en esas cadenas ganglionares, si se confirma con el examen histológico de la biopsia por congelación, resulta generalmente en la finalización del procedimiento. La disección ganglionar linfática extendida, para incluir los GL retropancreáticos o paraaórticos, no es realizada.
Después de una resección completa, el tratamiento adyuvante no es usado rutinariamente, sino que se reserva para aquellos considerados con alto riesgo de recidiva (por ej., resección incompleta, compromiso ganglionar). El seguimiento alejado postoperatorio incluye examen físico con estudios por imágenes transversales (tomografía computada [TC] o resonancia magnética nuclear [RMN]) en intervalos de 6 meses. Cuando se detecta una recidiva, los pacientes son derivados para quimioterapia sistémica.

Se usaron los datos del registro médico, incluyendo los reportes operatorios y anatomopatológicos, para suplementar la base de datos, cuando fue necesario. Las variables analizadas fueron las siguientes: (1) factores del paciente (por ej., demográficos); (2) factores operatorios, incluyendo colecistectomía previa, extensión de la resección hepática, resección de la vía biliar y resección de órganos adicionales; (3) factores anatomopatológicos, incluyendo estadios T y N, diferenciación, status de los márgenes de resección y recuento del total de ganglios linfáticos (RTGL) en los especímenes y el número de GL positivos con enfermedad metastática y (4) factores postoperatorios incluyendo terapia adyuvante. El estadio anatomopatológico final se basó en la 6º edición del manual de la AJCC [9]. Para los pacientes que fueron sometidos a resección adicional de órganos como parte de la operación, los GL fuera del área de la linfadenectomía estándar, tales como los perigástricos o mesocólicos, no fueron incluidos en el RTGL. Para los pacientes diagnosticados después de una colecistectomía inicial en otra institución, los preparados histológicos fueron revisados en el MSKCC para confirmar el diagnóstico, estadio T y diferenciación.

La sobrevida libre de recidiva (SLR) y la sobrevida específica de enfermedad (SEE) fueron medidas desde el momento de la resección definitiva, hasta el de la detección de la primera recidiva, muerte o último control alejado, respectivamente, Las probabilidades de sobrevida fueron estimadas utilizando el método de Kaplan y Meier [20] y comparadas usando la prueba de log-rank. El número mínimo de GL requerido para el análisis fue determinado por x² máxima [21]. La comparación de las variables categóricas se realizó utilizando la prueba exacta de Fisher y las variables continuas fueron representadas como valores medios ± desvío estándar (DE) (a menos que esté indicado de otra manera) y comparadas utilizando una prueba de t de 2 muestras. Los factores pronósticos potenciales fueron evaluados con análisis multivariado usando la regresión de Cox [22]. Los valores de P < 0,05 fueron considerados significativos.

Resultados
Demografía de los pacientes y características clinicopatológicas
Entre enero de 1992 y junio de 2007, 122 pacientes con CVB invasivo fueron sometidos a una resección R0. Hubo 40 hombres y 82 mujeres y la edad media fue de 66 años (rango 28-86). Ochenta y ocho pacientes (72%) habían sido sometidos a una colecistectomía previa no curativa (cáncer incidental). La mayoría de los pacientes fue sometida a una resección hepática limitada (resección parcial o completa de los segmentos 4B/5, 61%). La resección/reconstrucción de los conductos biliares fue efectuada en 81 pacientes (66%); 33 pacientes (41%) tenían invasión documentada de la vía biliar, mientras que el resto tenía sospecha de compromiso o había sido sometido a una resección “empírica”. La resección en bloque de órganos adyacentes fue efectuada en 16 pacientes (13%) e incluyó el colon (8), estómago/duodeno (8) y páncreas (2); 2 pacientes tuvieron más de un órgano adicional resecado. Dieciséis pacientes (13%) recibieron terapia adyuvante, 13 quimioterapia solamente y 4 quimioterapia con radiación; un adicional de 27 pacientes (22%) recibió quimioterapia después que se diagnóstico la recidiva.

Cincuenta y nueve pacientes (48%) tenían un tumor avanzado penetrante a través de la serosa o del tejido conectivo perimuscular (T3) de la vesícula. Cuarenta y un pacientes (34%) tuvieron metástasis en los ganglios linfáticos regionales. Cinco pacientes (4%) tuvieron enfermedad M1 después de la resección definitiva, 3 de ellos tenían tumor detectado en la cicatriz quirúrgica previa, que fue resecado y se encontró que había un foco de cáncer metastático; en 1 paciente se detectó tumor residual en el sitio del puerto de la colecistectomía y 1 paciente presentaba metástasis no contigua en el hígado resecado.

La media del seguimiento alejado fue de 23 meses para toda la cohorte (rango: 1-173 meses) y de 49 meses para los sobrevivientes. Durante el seguimiento, 63 pacientes (52%) desarrollaron una recidiva documentada. La media de la SLR y de la SEE fue de 22 y 41 meses, respectivamente (Tabla 1).

• TABLA 1: resumen de las características de los pacientes

Compromiso hepático por estadio T y su impacto sobre los resultados a largo plazo
El compromiso hepático por el CVB fue identificado en 61 pacientes (50%). Entre los 88 pacientes que fueron sometidos a una colecistectomía inicial no curativa, 33 (38%) tuvieron enfermedad residual en la fosa vesicular después de la reoperación y resección definitiva; en contraste, entre los 34 pacientes que fueron sometidos a una resección primaria, 29 pacientes (82%) tenían extensión de la enfermedad dentro del hígado (P < 0,001). Como se esperaba, la incidencia del compromiso hepático se asoció con un estadio T más elevado; 0% para tumor T1b, 31% para tumor T2 y 76% para tumor T3 (P < 0,001, Tabla 2). Para destacar, 1 paciente con un tumor T2 que tuvo una resección en bloque, tenía un único nódulo metastático, separado del tumor primario, en el parénquima hepático resecado y se incluyó en este análisis.

• TABLA 2: incidencia de compromiso hepático por CVB, según estadio T