Análisis | 18 JUL 11

Uso de Inmunoglobulina en enfermedad hemolítica neonatal por incompatibilidad Rh

La enfermedad hemolítica Rhesus (Rh) del recién nacido, puede conducir a una excesiva hiperbilirrubinemia y a un daño cerebral permanente debido a kernicterus.
Autor/a: Dres. Vivianne E. H. J. Smits-Wintjens, Frans J. Walther, Mirjam E. A. Rath, Irene T. M. Lindenburg y Col. Pediatrics 2011; 127; 680-686

El tratamiento tradicional de la misma consiste en fototerapia intensiva y exanguinotransfusión. La fototerapia reduce la bilirrubina a través de oxidación lumínica, mientras que la exanguinotransfusión elimina la bilirrubina y los anticuerpos hemolíticos y corrige la anemia. Sin embargo, la exanguinotransfusión es un procedimiento invasivo de alto riesgo asociado a una tasa significativa de efectos adversos. Aunque la tasa de mortalidad asociada con la exanguinotransfusión  es en la actualidad < 0.3% en recién nacidos de término, las tasas de morbilidad pueden llegar al 24% e incluyen complicaciones relacionadas con el catéter, sepsis, trombocitopenia e hipocalcemia.

El tratamiento neonatal con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) ha sido sugerido como una terapia alternativa a la exanguinotransfusión en la enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh. En muchos países occidentales, incluyendo los Países Bajos, la IgIV es ampliamente utilizada. Algunos estudios controlados aleatorios (ECA) pequeños informaron que la IgIV combinada con fototerapia reduce los niveles séricos de bilirrubina y la necesidad de exanguinotransfusión en neonatos con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh en comparación con la fototerapia sola. En estos estudios, el tratamiento con IgIV redujo la duración de la fototerapia y la duración de la hospitalización pero aumentó la necesidad de transfusiones compensatorias de glóbulos rojos.

Las recomendaciones para el uso rutinario de IgIV son controvertidas debido a diversas limitaciones metodológicas de los estudios. La revisión Cochrane sugirió en el 2002 que deberían esperarse los resultados de otros estudios de mayor calidad. La Academia Americana de Pediatría (AAP) recomendó en el 2004 el uso de IgIV (0.5-1 g/kg) para la enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh en los casos de fracaso de la fototerapia en base a los mismos datos limitados. Teniendo en cuenta estas recomendaciones conflictivas, sería urgentemente necesario un ECA bien diseñado para el uso de IgIV en esta patología. Los autores diseñaron este estudio clínico en base a la hipótesis de que la IgIV reduce la necesidad  de exanguinotransfusión.

Materiales y métodos
 
Se realizó un estudio prospectivo, randomizado, en un único centro, doble ciego, controlado por placebo. El Centro Médico de la Universidad de Leiden es el centro de referencia nacional para el manejo y tratamiento intrauterino de la aloinmunización por glóbulos rojos en los Países Bajos. Fueron elegibles para el estudio todos los recién nacidos de ≥ 35 semanas de gestación con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh, nacidos entre el 2006 y el 2010 y admitidos en la sala de Neonatología del Centro Médico de la Universidad de Leiden. Se definió a la enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh en base a (1) prueba de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos maternos con un resultado > al 50%, una prueba funcional validada para predecir hemólisis severa y comparable con un título de > 1:64 y (2) prueba de antiglobulina directa (Coombs directa) con resultados positivos causados por anticuerpos anti-Rh D o c en el feto/recién nacido de una madre Rh D o c negativa. Se excluyeron todos los recién nacidos con (1) asfixia perinatal (definida como un puntaje de Apgar a los 5 minutos de < 3 y/o pH arterial de sangre de cordón < 7), (2) enfermedad hemolítica distinta al Rh D o c, y (3) enfermedad hemolítica por Rh con presentación > 4 horas después del nacimiento.

Se obtuvo consentimiento informado de los padres antes del nacimiento. Después de la estratificación en 2 grupos (con y sin transfusión intrauterina [TIU]), los niños fueron asignados al nacer al grupo de tratamiento con IgIV (grupo IgIV) o al grupo control con placebo (grupo placebo) a través de una randomización controlada por el personal de farmacia. El método de asignación del tratamiento se basó en una secuencia aleatoria generada por computadora, con el mantenimiento del código de randomización a cargo del farmacéutico jefe. El tamaño del bloque de randomización fue de 4 en el grupo con TIU y 2 en el grupo sin TIU (debido a las menores proporciones esperadas de recién nacidos en el grupo sin TIU). La farmacia del hospital proveyó cajas de medicamentos idénticamente codificadas, y las soluciones para infusión se entregaron en frascos idénticamente numerados conteniendo ya sea IgIV o placebo. Para evitar la discrepancia entre 2 niños de una misma familia, en caso de gemelos se utilizó el mismo frasco para ambos niños. Los médicos, enfermeras y padres estuvieron cegados a la randomización y a la asignación.

En el grupo IgIV, los pacientes recibieron fototerapia intensiva convencional además de IgIV profiláctica en dosis única de 0.75 g/kg (administrada dentro de las 5 - 6 horas), comenzando dentro de las primeras 4 horas después del nacimiento. En el grupo placebo, los pacientes recibieron fototerapia intensiva convencional más una cantidad igual de glucosa al 5% en infusión intravenosa.

El producto IgIV utilizado en este estudio (Nanogam) fue tratado con un disolvente detergente para inactivar virus envueltos, y sometido a filtración a través de un filtro de 15 nm para eliminar virus sin envoltura, incluyendo al parvovirus B19. Este producto contiene > 95% de IgG monomérica y no presenta  agregados.

Todos los niños con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh admitidos en la Unidad de Neonatología de los autores recibieron fototerapia intensiva directamente después del nacimiento con luz blanca con una intensidad de 12-20 µW/cm por nm, en combinación con luz azul a 30 µW/cm por nm. Durante la fototerapia, se administraron líquidos extra (10 ml/kg). La fototerapia y la exanguinotransfusión se realizaron según las últimas guías de la AAP.

Los criterios para exanguinotransfusión fueron: (1) bilirrubina sérica total con un valor superior a los umbrales de exanguinotransfusión y/o (2) aumento de la bilirrubina > 0.5 mg/dl por hora a pesar de la fototerapia intensiva y/o (3) síntomas clínicos de encefalopatía aguda por bilirrubina independientemente del nivel de la misma. Los criterios de exanguinotransfusión no se basaron en umbrales fijos de bilirrubina, sino que se obtuvieron a partir de los nomogramas de la AAP y variaron de acuerdo a la edad postnatal (horas/día) del recién nacido. La exanguinotransfusión se realizó con una transfusión de doble volumen (160 ml/kg) utilizando glóbulos rojos compatibles irradiados y leucodepletados.

Se registraron los siguientes datos obstétricos y neonatales: concentración de hemoglobina fetal y edad gestacional en la primera TIU, número de TIU, edad gestacional al nacer, peso al nacer, concentración de hemoglobina, recuento de reticulocitos y nivel de bilirrubina en sangre de cordón al nacer, máximo nivel de bilirrubina durante la internación, duración de la fototerapia y admisión (días), número de exanguinotransfusiones requeridas, número de transfusiones de glóbulos rojos compensatorias recibidas durante los primeros 3 meses de vida, y niveles de hemoglobina antes de la transfusión compensatoria. Los niveles de hemoglobina se midieron sistemáticamente todas las semanas hasta los 3 meses de edad. Después del alta del centro de los autores, las transfusiones complementarias se realizaron en los hospitales de referencia cuando los niveles de hemoglobina fueran < 8 o < 9.6 g/dl en presencia de síntomas clínicos de anemia (por ejemplo, letargo, trastornos de alimentación, necesidad de oxígeno, o retraso del crecimiento). Se administró ácido fólico (50 µg/día) por vía oral durante los primeros 3 meses de vida a todos los recién nacidos. Los datos sobre el número de transfusiones complementarias y los niveles de hemoglobina en neonatos (después del alta) fuera del centro médico de los autores se recolectaron por correspondencia a través de los pediatras locales o por contacto con el departamento de medicina transfusional.

El resultado primario fue la tasa de exanguinotransfusiones y el número de las mismas por recién nacido. Los resultados secundarios fueron la duración de la fototerapia y de la estadía hospitalaria, niveles máximos de bilirrubina sérica, y la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos complementarias en los primeros 3 meses de vida.

En base a la literatura disponible, se calculó el requerimiento de un mínimo de 40 niños en cada grupo de estudio para demostrar una reducción de cinco veces en la necesidad de exanguinotransfusión entre el grupo placebo y el grupo IgIV (30% vs 6%) con un significancia de 0.05 y un poder del 80% en el análisis de dos colas. La tasa esperada (30%) de exanguinotransfusión en el grupo placebo se derivó de la incidencia registrada de exanguinotransfusión en el servicio de los autores durante el período 2005-2006.La tasa esperada (6%) de exanguinotransfusión en el grupo IgIV se calculó a partir de los datos presentados en la literatura (Gottstein y Cooke). De acuerdo con el metaanálisis de Gottstein y Cooke, el uso de IgIV en neonatos con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh puede llevar a una reducción de cinco veces en la incidencia de exanguinotransfusión (riesgo relativo (RR): 0.21 [IC 95%: 0.10 – 0.45]).

Los datos se presentaron como medias y desvíos estándar (DE) o como medianas y rangos, según el caso. El análisis estadístico se realizó mediante la  t test de Student y test de Mann-Whitney para variables continuas. Se utilizaron test de x2 y prueba exacta de Fisher para las variables categóricas, según corresponda. Un valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

Un total de 121 niños con enfermedad hemolítica rhesus nacieron durante el período de estudio, de los cuales 41 (34%) fueron excluidos. Se incluyeron 80 pacientes en el estudio, 41 pacientes en el grupo IgIV y 39 en el grupo placebo. Se incluyó un par de gemelos en el grupo IgIV. Ambos niños recibieron IgIV del mismo frasco de acuerdo con el protocolo. Durante la infusión de la medicación en estudio, no se reportaron efectos adversos potenciales como hipotensión, taquicardia, o  reacciones alérgicas. Las características basales de los 2 grupos de tratamiento fueron similares.
 
Resultado neonatal: fototerapia y exanguinotransfusión
Todos los neonatos fueron tratados con fototerapia intensiva directamente después del nacimiento. La media (DE) de días de fototerapia en los neonatos del grupo IgIV y del grupo placebo fue de 4.7 (1.8) y 5.1 (2.1), respectivamente (p =0.34). Se requirió por lo menos una exanguinotransfusión en el 17% (7 de 41) de los neonatos del grupo IgIV y en un 15% (6 de 39) en el grupo placebo (p=0.99). Las medianas del número de exanguinotransfusiones en el grupo IgIV y en el grupo placebo fueron de 0 (rango: 0-2) y 0 (rango: 0-2), respectivamente (p = 0.90). La mediana de tiempo desde el nacimiento hasta la exanguinotransfusión fue de 44 horas (rango: 9-60) en el grupo IgIV y 31 horas (rango: 22-66) en el grupo placebo. La IgIV o el placebo se administraron dentro de las primeras 4 horas después del nacimiento.

Los niveles medios máximos de bilirrubina al ingreso fueron similares en ambos grupos (14.8 +/- 4.7 vs. 14.1 +/- 4.9 mg/dl, respectivamente; p=0.52). Se observaron resultados similares para los resultados primarios y secundarios de los subgrupos de recién nacidos después de la estratificación por el tratamiento con TIU. 

Un paciente incluido en el estudio desarrolló una sepsis por Bacillus cereus con abscesos cerebrales unos días después de una exanguinotransfusión realizada a través de un catéter venoso umbilical. Debido a esto efecto adverso grave, se abrió el código de randomización del paciente y se observó que el niño había recibido IgIV. Se realizaron subsecuentemente pruebas de esterilidad en los lotes de IgIV utilizados y se comprobó que eran estériles. Además, se realizaron y examinaron los cultivos de todos los productos de donantes de sangre utilizados para la TIU y la exanguinotransfusión y también fueron estériles. Por lo tanto, la causa de la infección permaneció poco clara y pudo haber estado relacionada con el cateterismo venoso umbilical y la exanguinotransfusión. La información detallada de este caso excepcional se puede encontrar en un reporte de caso.

 

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