Tratamiento de la acrodermatitis continua de Hallopeau con agentes bloqueadores TNF

Reporte del caso:

Mujer de 72 años con historia de 2 años de erupción pustulosa severa afectando las uñas y la zona periungueal en los dedos de las manos y pies, palmas y plantas, causando limitación de la deambulación y función, con placas de psoriasis con pústulas ocasionales en los codos, rodillas y áreas sacras.

Había sido tratada previamente con Clobetasol 0.05%, betametasona/calcipotriol en crema sin éxito, ciclosporina 3-4 mg/kg/día (un curso de 4 meses, que se asoció con un incremento sérico de los niveles de creatinina), metotrexate 15 mg semanales (que fue tolerado pobremente por náuseas y vómitos), acitretin (25-35 mg/día), mofetil micofenolato (1.5 g/día) y PUVA tópico sólo y en combinación con ciclosporina 3 mg/kg.  No presentaba antecedentes de consumo de alcohol, ni tabaco.  Presentaba una erupción pustular severa con onicodistrofia severa y paroniquia afectando uñas y zona periungueal en todos los dedos de las manos (fig 1) y de los dedos de los pies, como así también de palmas y plantas, y placas generalizadas de psoriasis (PASI=12.2) que era más extensa en muslos, y presentaba pústulas en la periferia de las lesiones.  Las determinaciones de laboratorio incluyeron tests serológicos de HIV y serología de hepatitis B y C, eran negativos.  Las radiografías de ambas manos no mostraron acro-osteolisis.  El test de Mantoux fue positivo, con radiografía de tórax normal y se inició un curso de 9 meses de tratamiento con isoniazida 300 mg/día más vitamina B6.  Un mes posterior (en diciembre del 2005) se suspendió ciclosporina y terapia con PUVA tópica por falla terapéutica y se comenzó etanercept subcutáneo 50 mg dos veces por semana.  Luego de 1 mes de mejoría marcada, la psoriasis comenzó a blanquear las 6 semanas posteriores.  En mayo del 2006, 2 meses posteriores a la disminución de la dosis de etanercept a 25 mg 2 veces por semana, la pustulosis acral y la paroniquia recayó, y se inició un tratamiento combinado con etanercept 50 mg semanal y metotrexate oral 5 mg semana, con mínima mejoría,por lo que se incrementó la dosis de etanercept a 50 mg 2 veces por semana y metotrexate 10 mg por semana por 3 meses.  Esto condujo blanqueamiento en septiembre del 2006 que se mantuvo por lo que se retornó a las dosis previas.  En enero del 2007, luego de discontinuar etanercept y seguir con metotrexate 10 mg semana sólo, la paciente presentó recaída de la acrodermatitis continua de Hallopeau, con paroniquia dolorosa e incapacitante que impedía a la paciente realizar sus actividades diarias.

Fig 1.  Apariencia clínica de los dedos del paciente previo al inicio del tratamiento anti-TNF.

En marzo del 2007, se reinició tratamiento con etanercept 50 mg 2 veces por semana en combinación con metotrexate 10 mg semana.  Esta combinación controló significativamente la enfermedad, pero al disminuir las dosis de etanercept o metotrexate, la enfermedad recaía y permanecía bajo control parcial con etanercept 50 mg cada 5 días y metotrexate 10 mg semana hasta julio del 2008, cuando se suspendió etanercept se inició adalumimab (80 mg subcutáneos a la semana 0, 40 mg a la semana 1 y 40 mg cada 2 semanas).  Al final de julio del 2008, la paciente permaneció asintomática, aún con la discontinuación de metotrexate en noviembre del 2008, nueve meses posteriores, se observaba onicodistrofia residual, paroniquia mínima y recrecimiento de tres uñas de las manos (fig 2). 

Fig 2.  Ocho meses luego del inicio de adalimumab, onicodistrofia residual, paroniquia minima y re-crecimiento de varias uñas de los dedos de las manos.

La tolerancia a etanercerpt, adalimumab, sólos o en combinación con metotrexate fue excelente.  La dosis de metotrexate nunca excedió los 10 mg/semana (inyección subcutánea), y se suplementó ácido fólico (5 mg orales el día siguiente a la dosis de metotrexate) para prevenir la reaparición de toxicidad gastrointestinal.  No se encontraron alteraciones de laboratorio en el monitoreo que se realizó cada 3-4 meses.  El único efecto adverso fue una fractura del tercer metatarso izquierdo en junio del 2008, probablemente no relacionado con el tratamiento, y eccema microbiano en el tobillo derecho, que apareció a las dos semanas luego del inicio del adalimumab y resolvió luego de 1 semana de la aplicación de la combinación tópica de betametasona/ácido fusídico.

La acrodermatitis de Hallopeau es una erupción acropustular rara, caracterizada por presentar pústulas estériles, paroniquia y cambios atróficos cutáneos, onicodistrofia y osteólisis de las falanges distales de los dedos de las manos y pie.  Se considera como una variante de la psoriasis pustulosa con un curso crónico con recaídas y es notoriamente difícil de tratar.  Debido a la rareza de la enfermedad, sólo hay pocos casos disponibles.

El tratamiento tópico es generalmente inefectivo, a pesar de que hay reportes ocasionales del beneficio de 5-fluoruracilo y calcipotriol tópico, especialmente en combinación con acitretin, tacrolimus o en combinación con betametasona dipropionato, el valerato de betametasona se ha reportado como efectivo bajo oclusión y en combinación con tetraciclinas orales.  El 8-metoxipsoraleno se ha reportado como efectivo en asociación con UVA y UVB.

En lo que respecta a la terapia sistémica, debido a que acrodermatitis de Hallopeau se considera una variante de psoriasis pustulosa, se prefiere el metotrexate, retinoides y ciclosporina y existen varios reportes de la eficacia de etetrinato, acitretin y ciclosporina, también hay reportes sobre el efecto beneficioso de la dapsona, propiltiouracilo y metotrexate (con desarrollo eventual de pancitopenia y neumonía Estafilococo aureus meticilino resistente), talidomida en combinación con terapia UVB, y nimesulida para prevenir recaídas en pacientes seleccionados.

Se ha reportado a los factores de necrosis tumoral como tratamientos efectivos en ésta enfermedad.  En algunos casos se han utilizado acitretin, metotrexate o ciclosporina.

Se describió al infliximab como efectivo en un reporte de una mujer de 54 años que recibió 23 meses de infusiones de infliximab, luego se reportaron 2 casos el de una mujer de 78 años que presentó una respuesta dramática luego de la primera infusión y que eventualmente desarrolló anticuerpos antinucleares luego de 40 meses que ocasionó su discontinuación, y una mujer de 60 años con una historia de 15 años de acrodermatitis de Hallopeau recalcitrante que respondió a infliximab durante 32 meses.  Otra mujer de 54 años con acrodermatitis de Hallopeau con psoriasis en placas en codos, piernas y espalda presentó una respuesta transitoria a ciclosporina 4 mg/kg/día combinada con prednisolona 10 mg/día, con progresión a una psoriasis pustulosa generalizada que mostró una respuesta inicial a la infusión de infliximab 5 mg/kg que dejó de responder al mismo, por lo que se suspendió el tratamiento luego de una reacción a la infusión.  Esta paciente se controló con la combinación de tratamiento de acitretin 50 mg/día y adalimumab 40 mg semanales.  En otro caso se observó una mejoría inicial rápida en una mujer de 72 años tratada con infliximab cada 8 semanas en combinación con metotrexate 10 mg semanales seguida de una pérdida de efecto a las 13 semanas y se discontinuó luego de la infusión 18.

Esta paciente no respondió a etanercept 50 mg 2 veces por semana pero mostró una excelente mejoría a las 3 semanas de comenzar con adalimumab 40 mg semana, con un lapso breve de superposición con ciclosporina, la frecuencia de administración se redujo cada 15 días luego de 7 semanas y se mantuvo el efecto terapéutico.

Los mismos autores reportaron 2 pacientes femeninas, una de 61 años con acrodermatitis de Hallopeau resistente a etanercept 50 mg dos veces por semana combinado con metotrexate 15 mg 1 vez por semana por 4 meses, que presentó un rebrote eritrodérmico y respondió a las 8 semanas de administrarse adalimumab 40 mg semanales combinados con ciclosporina 3 mg/kg/día, y permaneció estable con monoterapia de adalimumab 40 mg cada 15 días, por un total de 25 meses.  La tercera paciente fue una mujer con pustulosis palmoplantar y acrodermatitis de Hallopeau que recibía adalimumab 40 mg cada 15 días por 13 semanas por artritis psoriásica en la que la administración de adalimumab resultó en resolución completa de la acrodermatitis de Hallopeau en 10 semanas.

El tratamiento de la acrodermatitis de Hallopeau con etanercept tuvo resultados variables.  En 5 casos previamente publicados, la acrodermatitis de Hallopeau fue controlada con etanercept en combinación con acitretin o sólo.  Las dosis efectivas de etanercept reportadas fueron 25 mg 2 veces por semanas y 50 mg 2 veces por semanas.  El efecto de etanercept fue aparente a las semanas del tratamiento y mantenido por la duración del tratamiento, aún en un paciente con acrodermatitis de Hallopeau refractaria que ha sido tratado con infliximab con resultados desalentadores.

Con respecto a las fallas de etanercep, además de los casos reportados por Ryan y col, hay un reporte de una hombre de 40 años con acrodermatitis de Hallopeau refractario a múltiples tratamientos que había sido tratado con etanercept 50 mg 2 veces por semana por 12 semanas pero falló en mostrar respuesta, y la mención de un paciente con acrodermatitis de Hallopeau severa que no respondió a etanercept.

En la paciente estudiada, el control satisfactorio de la enfermedad, que previamente no había respondido a otros tratamientos, se logró con etanercept por 30 meses, con una interrupción que ocasionó la recaída de la acrodermatitis de Hallopeau, y adalimumab por 13 meses.  Inicialmente, etanercept 50 mg como monoterapia 2 veces por semana produjo un blanqueamiento en 10 semanas, pero la reducción condujo a la recaída de le enfermedad, el control completo de la enfermedad se logró con la combinación de etanercept 50 mg 2 veces por semana y metotrexate 10 mg semana, y la mínima dosis efectiva fue etanercept 50 mg cada 5 días más metotrexate 10 mg semana.

La sustitución de etanercept por adalimumab 40 mg en semanas alternas proveen un completo control de la acrodermatitis de Hallopeau, con crecimiento completo de varios platos ungueales, y los pacientes permanecieron asintomáticos con la terapia de adalimumab por los últimos 9 meses.  Por lo que, todos los bloqueantes TNF proveen un control satisfactorio en casos seleccionados, pero sólo se ha reportado como efectivo universalmente al adalimumab. La dosis efectiva fue 40 mg semana, pero se ha usado esa dosis como mantenimiento en 2 casos.  Todos los casos con infliximab, adalimumab mostraron respuesta inicial pero en 3 de 5 casos reportados se ha discontinuado por pérdida eventual de respuesta, aún a pesar del tratamiento combinado con metotrexate y/o la aparición de eventos adversos.