Rivaroxaban vs. Enoxaparina | 31 DIC 12

Prevención del tromboembolismo en artroplastia de cadera

Se demostró que una dosis oral diaria de 10 mg de rivaroxaban fue significativamente más eficaz que la administración subcutánea diaria de 40 mg de enoxaparina para prevenir eventos tromboembólicos en pacientes que se sometieron a una artroplastia de cadera.
Autor/a: Dres. Eriksson B, Borris L, Geerts W y colaboradores New England Journal of Medicine 358(26):2765-2775, Jun 2008

Introducción

En general, luego una artroplastia total de cadera o de rodilla, suele utilizarse la profilaxis con agentes anticoagulantes durante al menos 10 días. Sin embargo, se encontró que luego de este tipo de cirugía, la profilaxis prolongada por 5 semanas es más eficaz para reducir la incidencia de tromboembolismo venoso tanto sintomático como asintomático. Se demostró que las trombosis venosas profundas se presentan tras la suspensión de la tromboprofilaxis a corto plazo.

Sobre la base de diversos metanálisis, se propuso que los pacientes que reciben una tromboprofilaxis prolongada luego de someterse a una artroplastia total de cadera presentan una reducción de los eventos tromboembólicos venosos sin experimentar un incremento del riesgo de hemorragias graves. A partir de estos hallazgos, se la incluye como una recomendación de grado 1A en las normas del American College of Chest Physicians para el tratamiento de estos pacientes.

En la actualidad, las opciones de tromboprofilaxis son limitadas. Si bien las heparinas de bajo peso molecular reducen los eventos tromboembólicos, son de administración subcutánea, por lo que se requiere el adecuado entrenamiento del paciente o de la persona responsable de su cuidado para aplicar el fármaco en el domicilio. Los antagonistas de la vitamina K, como la warfarina, tienen efectos farmacológicos impredecibles e interacciones con los alimentos y con otros fármacos, y su administración exige controles estrictos y frecuentes. Además, se observó un mayor incremento de la incidencia de hemorragias graves con los antagonistas de la vitamina K que con las heparinas de bajo peso molecular.

El rivaroxabán es una droga de administración oral que inhibe en forma directa al factor Xa. Su biodisponibilidad oral es de aproximadamente 80% y sus concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2.5 a 4 horas. Se halló una importante correlación entre los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos del rivaroxabán,  por lo que se sugirió que 10 mg diarios son una dosis adecuada en estudios de investigación de fase 3.

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, multinacional, a doble ciego, denominado RECORD1 (Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism 1), con el propósito de evaluar la eficacia y la seguridad del rivaroxabán, y compararlas con las de la enoxaparina en la tromboprofilaxis de los pacientes que se someten a una artroplastia total de cadera.

Métodos

Pacientes
El estudio incluyó a sujetos de ambos sexos a partir de los 18 años que tuvieran programada una artroplastia total de cadera electiva. Los criterios de exclusión fueron: necesidad de una artroplastia bilateral de cadera; embarazo; amamantamiento; hemorragia activa o alto riesgo de hemorragia; contraindicaciones para la profilaxis con enoxaparina; imposibilidad de realizar una flebografía bilateral; enfermedad hepática; deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/minuto); tratamiento concomitante de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana con inhibidores de la proteasa; compresión neumática intermitente programada, o requerimiento de terapia anticoagulante que no pudiera suspenderse.

Diseño del estudio y fármacos
Los pacientes seleccionados se asignaron en forma aleatoria para recibir ya sea 10 mg diarios de rivaroxabán o 40 mg/día de enoxaparina sódica por vía subcutánea. La profilaxis con rivaroxabán se inició 6 a 8 horas después del cierre de la herida quirúrgica. La enoxaparina comenzó a administrarse 12 horas antes de la intervención, para continuar con una aplicación 6 a 8 horas luego del cierre de la herida. Posteriormente, estos fármacos se administraron cada 24 horas (rango 3 a 39). La fecha de la cirugía se consideró como el día 1. Además, todos los participantes del estudio recibieron comprimidos o inyecciones de placebo.

El día posterior a la administración de la última dosis del fármaco en estudio, los pacientes debieron someterse a una flebografía bilateral (día 36 [rango 30 a 42]) y 30 a 35 días después, efectuar una visita de seguimiento.

Medición de los resultados
La evaluación de los resultados estuvo a cargo de un comité central independiente cuyos miembros desconocían a qué grupo se había asignado cada paciente.

El criterio principal de valoración del estudio fue la combinación de cualquier trombosis venosa profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP) no fatal o muerte por cualquier causa, hasta los 36 días (rango 30 a 42).

El criterio de valoración secundario fue la tromboembolia venosa grave (TVP proximal, TEP no mortal o defunciones relacionadas con el tromboembolismo venoso). Otros criterios de valoración fueron la incidencia de TVP (tanto proximal como distal), la frecuencia de tromboembolias venosas sintomáticas durante el tratamiento y el seguimiento (30 a 35 días luego de la última dosis del fármaco en estudio) y las defunciones acaecidas durante el período de seguimiento.

Se utilizó la flebografía bilateral para evaluar la presencia de TVP a los 36 días (rango 30 a 42) o antes de este lapso en los casos sintomáticos. Ante la presunción de TEP, se realizó una tomografía computarizada helicoidal y una gammagrafía pulmonar de perfusión-ventilación. Se solicitó la autopsia de los pacientes que fallecieron.

El criterio principal de valoración de seguridad fue la incidencia de hemorragias graves que se iniciaran durante el período de tratamiento, es decir, tras la administración de la primera dosis de la medicación en estudio y hasta 2 días luego de la última dosis de ésta. Se consideraron las hemorragias como graves cuando conducían a la muerte del paciente, se presentaban en un órgano importante, se requería una nueva cirugía, producían un descenso de la hemoglobina de al menos 2 g/dl o se asociaban con la necesidad de transfusión de 2 o más unidades de sangre.

Otros criterios de valoración de seguridad fueron las hemorragias leves y las complicaciones hemorrágicas de la herida.

Se controlaron los niveles de enzimas hepáticas y los eventos cardiovasculares a lo largo del estudio y durante el período de seguimiento. Se tuvieron en cuenta todos los eventos cardiovasculares ocurridos hasta 1 día calendario después de la última dosis de la medicación en estudio.

Análisis estadístico
Por medio del presente estudio, los investigadores intentaron comprobar la hipótesis nula de que el rivaroxabán era menos eficaz que la enoxaparina en la población por protocolo. En caso de demostrar la no inferioridad del rivaroxabán, se realizaba un segundo análisis a fin de determinar si éste era más eficaz que la enoxaparina en la población por intención de tratar modificada.

El análisis de seguridad incluyó a todos los sujetos que habían recibido al menos una dosis de la medicación en estudio. La evaluación de tromboembolismo venoso grave involucró a todos los participantes en los que se pudieran valorar las venas proximales por medio de una flebografía.

Con respecto al análisis principal de eficacia, los investigadores tuvieron en cuenta la no inferioridad en la población por protocolo y la superioridad en la población por intención de tratar modificada. Se utilizaron los coeficientes de ponderación de Mantel-Haenszel con el correspondiente intervalo de confianza (IC) del 95% bilateral para calcular la diferencia entre los índices de incidencia entre ambos grupos. Las pruebas de no inferioridad y de superioridad se llevaron a cabo a partir del IC 95%.

 

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