Moduladores de neurotransmisores | 02 NOV 09

Describen el mecanismo de acción de la pregabalina y la gabapentina sobre los canales de calcio

La gabapentina y la pregabalina interactúan sobre la subunidad alfa2gama de los canales de calcio para reducir la liberación excesiva de neurotransmisores que caracteriza a diversas afecciones neurológicas y psicológicas.
Autor/a: Dres. Dooley D, Taylor C, Donevan S, Feltner D Fuente: SIIC Trends in Pharmacological Sciences 28(2):75-82, Feb 2007

Introducción

Mediante modificaciones en la estructura molecular del neurotransmisor inhibitorio del ácido gama amino butírico (GABA) se sintetizó por primera vez, en 1977, la gabapentina (GBP). A principios de la década del 90, también por métodos de síntesis farmacológicos, se produjo una molécula de propiedades similares que se denominó pregabalina (PGB). Ambos fármacos son eficaces para el tratamiento de la epilepsia, el dolor neuropático y algunas enfermedades psiquiátricas, como el trastorno de ansiedad generalizada. Se postula que el principal mecanismo de acción de estos fármacos es la unión con la subunidad auxiliar alfa2gama de los canales de calcio sensibles al voltaje (CCSV), con un consecuente efecto modulador.

En esta revisión, los expertos se propusieron la evaluación de distintas características de la farmacología de la GBP y la PGB, con el objetivo de describir sus efectos sobre la neurotransmisión y su amplio espectro terapéutico.

Aspectos fisiológicos

Según los resultados de distintos estudios que emplearon radiofármacos, las proteínas alfa2 y gama son necesarias para la unión con la GBP. De este modo, las mutaciones y deleciones en estas moléculas provocan cambios en la afinidad del fármaco por estos receptores. Se destaca que el reemplazo de alanina por arginina en la posición 217 (R217A) se asocia con reducción significativa de la afinidad de la [3H]PGB y del [3H]GBP tanto en modelos in vitro como en el análisis de autoradiografías en experiencias de laboratorio in vivo. Asimismo, la actividad farmacológica de la PGB y de diferentes moléculas con estructura similar parece relacionarse en forma directa con su capacidad de inhibir la unión del [3H]GBP a la subunidad alfa2gama. En coincidencia, en experiencias con roedores con expresión de la mutación R217A, la actividad de ambos fármacos se redujo de forma significativa ante situaciones de dolor inflamatorio o neuropático. Por lo tanto, los autores destacan la importancia de la interacción entre estos medicamentos y la subunidad alfa2gama, en especial con la proteína alfa2gama de tipo 1.

Por otra parte, en diferentes publicaciones se ha mencionado que la GBP disminuye las corrientes neuronales relacionadas con el calcio. Sin embargo, en otros artículos se ha señalado que este fármaco no modifica la corriente de calcio en los cuerpos neuronales ni en sistemas artificiales de expresión de las subunidades de los CCSV. Estos resultados contradictorios se atribuyen a las diferencias observadas en las corrientes de calcio de las neuronas nativas de los roedores empleados en experimentación y de las líneas celulares mutantes. No obstante, existe un acuerdo en que tanto la PGB como la GBP modifican la neurotransmisión, en especial a nivel de los CCSV presinápticos. Esta hipótesis se fundamenta en los resultados de experiencias de laboratorio, según las cuales la GBP disminuye la liberación de neurotransmisores que es desencadenada por modificaciones en el potencial de acción. Los expertos señalan que la naturaleza subtotal de este efecto permite suponer que el fármaco actúa mediante neuromodulación. De acuerdo con los resultados de otros experimentos similares, se considera que tanto la PGB como la GBP se asocian, además, con efectos inhibitorios sobre la liberación de distintos neurotransmisores y neuropéptidos, entre los que se incluyen el glutamato, la sustancia P y la glicina.

Por otra parte, si bien aún constituye motivo de debate, se sostiene que el subtipo P/Q de CCSV es la forma molecular involucrada en las acciones de estos fármacos sobre el potencial de acción excitatorio postsináptico, así como en la liberación de noradrenalina en las regiones corticales de los animales de experimentación. Sin embargo, parecen actuar en el subtipo N de estos CCSV en otras regiones del sistema nervioso central. En consecuencia, los autores consideran que no es posible establecer una conclusión general en relación con los efectos de la PGB y la GBP sobre un único subtipo de CCSV.

En otro orden, se postula la necesidad de ciertas condiciones de sensibilización como un requisito previo para que los ligandos de los receptores alfa2gama ejerzan sus efectos sobre la neurotransmisión. De este modo, se considera que estos fármacos sólo tienen acciones mínimas en condiciones fisiológicas, mientras que actúan de manera significativa en situaciones anormales o de incremento de la sensibilidad. Los investigadores recuerdan que tanto la PGB como la GBP reducen la liberación de noradrenalina secundaria al incremento de la salida de potasio en modelos de laboratorio con corteza cerebral de roedores. Estas circunstancias se asemejan a las situaciones patológicas, en las cuales el estímulo con potasio se asocia con la despolarización moderada y prolongada, a diferencia del potencial de acción fisiológico, que es breve y reiterado.

 

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