Desordenes afectivos II

Parte II

Dra. Andrea Marquez Lopez Mato

Recordemos que habíamos redefinido a las depresiones como enfermedades biológicas y sistémicas, con indudable gatillo y repercusión psicosocial. Aceptabamos que sus bases fisiopatológicas producen los síntomas depresivos, los mantienen y son responsables de la recurrencia y de la cronicidad y especificamos que se caracterizan por trastornos de la alimentación, del sueño, por dolores, por síntomas neurodistónicos, y por disfunciones en los aparatos endócrino, digestivo, cardiovascular, inmunitario, gonadal, renal, hemodinámico, respiratorio, somatosensorial, osteoarticular, además del SNC y SNA.

Dijimos que la depresión afecta al cuerpo en su totalidad, y que debe ser revista como una enfermedad multisistémica. (más o menos biológica y más o menos sistémica, según el tipo de desorden depresivo, como aclararé al final de esta entrega).

Para comprenderlo mejor las disfunciones las dividimos en:

•  a) alteraciones neurofisiológicas,

•  b) alteraciones neuroquímicas,

•  c) alteraciones neuroendócrinas,

•  d) alteraciones sistémicas.

Ya revisamos detalladamente las dos primeras en el apartado anterior, por lo cual nos dedicaremos a ampliar las últimas.

Alteraciones psiconeuroendocrinas

El eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal

Las alteraciones de este eje adrenal, fundamentales en depresión, fueron descriptas en la literatura de los últimos 30 años y las hemos detallado en la entrega sobre este eje en la primera parte de este curso. Repasaremos solo las principales.

Recalquemos que un correcto equilibrio de esteroides es imprescindible para el crecimiento, la diferenciación, la maduración y la sobrevida de neuronas y glia.

Es clásica la hipercortisolemia presente en la mayoría de los cuadros depresivos, comprobándose la presencia de una hipersecreción crónica de CRH como aparente causa de la misma. Recordemos que el CRH es un péptido hipotalámico y suprahipotalámico con  diferentes funciones entre las que se detallan: suprimir el apetito, disminuyendo la secreción de ácido clorhídrico y el vaciamiento gástrico, aumentar el tránsito colónico y la eliminación fecal, suprimir la reproducción y disminuir el apetito sexual,  causar síntomas depresivos en animales, producir aversión, regular en más o en menos la actividad locomotora, según la situación,  aumentar la agresión, disminuir el tiempo de sueño, actuar a nivel del SNA estimulando el sistema simpático e inhibiendo el parasimpático , producir inmunodepresión per se.

 El aumento de tamaño de la hipófisis anterior, la disminución del número de receptores de CRH en corteza frontal de suicidas, el aumento del tamaño de las suprarrenales detectado por TAC son consecuencia de la hiperfunción de la CRH. Ha sido bien documentado también su aumento en el LCR de depresivos vírgenes de tratamiento y suicidas.

En resumen, la hipersecreción de CRH está suficientemente demostrada en los estados depresivos. Mucha de la sintomatología clínica de la depresión puede ser explicada por una exacerbación patológica de las funciones normales del CRH.

El efecto CRH es antagonizado por factores llamados corticostatinas, de los cuales los principales son su proteína transportadora y el factor natriurético atrial, que anula las funciones ansió génicas y depresógenas ante situaciones de stress. Sin embargo, esta función se conoce desde hace poco tiempo. Se produce en el atrium derecho e izquierdo del corazón y en la coclea , considerándoselo un diurético endógeno, un hipotensor y un inhibidor de la secreción de renina-aldosterona .El FNA seria ansiolítico ya que su liberación secundaria al aumento de frecuencia cardiaca en respuesta a situaciones ansiogénicas trataría de inhibir la hiper respuesta del eje. Es decir que, en depresión, tenemos hipercortisolemia pero con CRH aumentada, lo cual solo se explica por la desensibilización de receptores esteroideos suprahipotalamicos. Estos receptores, denominados tipo I y tipo II, al  activarse, son capaces de retroalimentar negativamente al eje adrenal al inhibir la secreción de la CRH hipotalámica.

Esto coincide con la hipersecreción crónica de CRH. Como se sabe, este neuropéptido actúa sobre receptores centrales (tipo 1) y periféricos (tipo 2). El primero se relaciona con síntomas cognitivos y de ansiedad, siendo su principal ligando la CRH. El segundo es pro-inflamatorio, siendo su principal ligando la urocortina, responsable de liberar mayor cantidad de ACTH que la propia CRH. Ambos tipos de receptores tienen moderada capacidad para suprimir la secreción de CRH, por poseer esta última escasa capacidad para regular sus propios receptores en cerebro.

Repitamos lo expresado en el apartado sobre adrenal que estos receptores son activados de distinto modo en fisiología y en patología.

Los receptores tipo I (antes llamado receptor a mineralocorticoides o McR) poseen alta afinidad por la aldosterona y el cortisol, que en condiciones basales los ocupan en un 90%. Tienen acción neuro-reguladora y bajo umbral de respuesta y de eficacia. Es el encargado de mantener el tono basal de hormona adrenal y regular las modificaciones homeostáticas del cortisol ante las situaciones fisiológicas de cambios circadianos. Estarían involucrados en respuestas de equilibrio ante estados de ansiedad, euforia o somnolencia.

Los receptores tipo II (antes llamado receptor a glucocorticoides o GcR) poseen baja afinidad por el cortisol (necesitan mayor concentración del mismo para ser activados) y alta afinidad por la dexametasona. Tienen alto umbral de respuesta y alta eficacia. Su efecto puede ser neurotóxico. Su activación también produce un shut off, pero sólo son activados por concentraciones máximas de cortisol, que se dan en situaciones patológicas en excesos fisiológicos. Es decir, que serían los responsables de una inhibición máxima del eje ante situaciones que excedan el balance homeostático (distares o situaciones de alarma). Son activados también en estados de disforia, de alerta y en el sueño REM.

Dependiendo de la concentración de estos esteroides obtendremos diferentes tipos de respuestas  Así:

• Niveles muy bajos (sin activación de receptores) no permiten afrontamiento, ni regulaciones circadianas. Esto se observa clínicamente en la enfermedad de Addison, en la depresión atípica y en síndrome de stress postraumático
• Niveles normales (activación de tipo I) permiten el ritmo diario y la respuesta de afrontamiento. Esto es lo que se observa en la fluctuación homeostática fisiológica
• Niveles altos (activación de tipo II): producen respuesta de confrontamiento al stress. Esto es lo que se observa en la respuesta adaptativa a situaciones stressoras
• Niveles muy altos (sobreactivación de tipo II) producen  respuestas rígidas, no plásticas y desadaptativas, perdiéndose la capacidad receptorial de anular el eje. Esto es lo que se observa en el stress crónico y en la depresión endógena.

Dijimos que en concentraciones fisiológicas, los esteroides estimulan la cognición, actuando sobre las arborizaciones dendritales de las neuronas entorrinales. Pero ante el incremento de sus concentraciones (como sucede en la depresión, la enfermedad de Cushing o el stress crónico), o ante el descenso de las mismas (como sucede en la enfermedad de Addison y en el trastorno por stress post-traumático), actúan deteriorándola por la alteración y detención del crecimiento y del trofismo neuronal.