El agregado de Nitazoxanida mejora la respuesta en la Hepatitis C crónica

Introducción

La hepatitis C crónica (HCC) compromete a 170 millones de personas en todo el mundo y se asocia con alta morbilidad y mortalidad. Como consecuencia de estos factores epidemiológicos y de la respuesta subóptima al tratamiento convencional con interferón pegilado y ribavirina, se ha extendido la investigación de nuevos esquemas terapéuticos. Entre ellos se destaca la nitazoxanida (NTZ), fármaco utilizado originalmente como antiparasitario para el tratamiento de la infestación por Cryptosporidium parvum y Giardia lamblia.

Durante los estudios iniciales, se observó que los pacientes con criptosporidiosis coinfectados por los virus de la inmunodeficiencia humana y de la hepatitis C que recibían NTZ experimentaban un descenso en los niveles séricos de la alanina aminotransferasa (ALT) durante el tratamiento prolongado. A partir de este hallazgo, se evaluó la actividad antiviral de la NTZ y de su metabolito activo, la tizoxanida, sobre distintos genotipos del virus de la hepatitis C y se comprobó la inhibición de la replicación viral incluso a concentraciones submicromolares.

De acuerdo con los datos disponibles, el mecanismo de acción de la NTZ se basa en la inducción de la fosforilación de una proteinquinasa activada por ARN bicatenario. Este proceso desencadena el incremento intracelular de la concentración del factor de iniciación 2alfa fosforilado, que es un mediador esencial de la respuesta inmune celular del hospedero.

En función de los resultados de ensayos anteriores, los autores evaluaron en este trabajo la seguridad y la eficacia antiviral de la NTZ en combinación con el interferón pegilado alfa-2a (IFNp-alfa-2a), en asociación con ribavirina o sin ella, para el tratamiento de la HCC en individuos infectados por el genotipo 4 del virus.

Pacientes y métodos

Se incluyeron sujetos mayores de 18 años infectados por el genotipo 4 del virus de la hepatitis C que presentaban una biopsia hepática compatible con signos de HCC. Se consideraron criterios de exclusión, el fracaso de un tratamiento previo con IFN, la imposibilidad de utilizar medicación por vía oral, la presencia de otras causas de compromiso hepático, la coinfección por el virus de la hepatitis B, el consumo de alcohol mayor de 40 g diarios y la presencia de comorbilidades que pueden impedir la realización de un tratamiento completo.

Formaron parte de este ensayo controlado 96 participantes procedentes de dos centros universitarios de Egipto. La población fue dividida de manera aleatoria en tres cohortes: el grupo 1 (n = 40) recibió tratamiento convencional con 180 µg semanales de IFNp-alfa2a y una dosis diaria de ribavirina ajustada al peso corporal durante 48 semanas; el grupo 2 (n = 28) fue tratado con monoterapia de inducción con 500 mg de NTZ administrados dos veces al día con las comidas durante 12 semanas, sucedido por un tratamiento con la asociación de NTZ y 180 µg semanales de IFNp-alfa2a a lo largo de otras 36 semanas; y el grupo 3 (n = 28), con características semejantes al grupo 2, pero con el agregado de 1 000 a 1 200 mg diarios de ribavirina durante la segunda etapa de tratamiento.

Se registraron los efectos adversos y su magnitud, así como su presunta asociación con el esquema terapéutico. Se redujo la dosis de IFNp-alfa2a en los pacientes que presentaron plaquetopenia o neutropenia, con suspensión del tratamiento en los casos en que se alcanzaron niveles menores de 25 000/mm³ o 500/mm³, respectivamente. Del mismo modo, se redujo o suspendió la administración de ribavirina en presencia de niveles de hemoglobina por debajo de 10 g/dl o 8.5 g/dl, respectivamente.

Se llevaron a cabo controles clínicos y bioquímicos cada 4 semanas durante el tratamiento y a las 4, 8, 12 y 24 semanas posteriores a la finalización del protocolo. Se definió como parámetro de eficacia principal a la respuesta virológica sostenida (RVS) observada 24 semanas después de la finalización del tratamiento. Entre los parámetros secundarios se consideraron las tasas de respuesta virológica rápida (RVR), completa y final. Del mismo modo, se calcularon los índices de normalización de la ALT en distintas etapas del estudio.

Todos los datos reunidos fueron procesados estadísticamente sobre la base del protocolo por intención de tratar y los abandonos del tratamiento se consideraron fracasos terapéuticos.

Resultados

Los análisis de eficacia y seguridad se realizaron sobre los 96 participantes que recibieron al menos una dosis de tratamiento. Las características demográficas e infectológicas de los pacientes que integraban los tres grupos fueron similares, con la excepción de un índice de masa corporal (IMC) significativamente inferior entre los miembros del grupo 3 (p = 0.04).

Los autores afirman que la RVS fue más acentuada entre los sujetos que recibieron el tratamiento combinado con los tres fármacos, en comparación con la terapia convencional (p = 0.023). Si bien la asociación de NTZ e IFNp-alfa2a también resultó superior al tratamiento estándar, la diferencia no alcanzó significación estadística.

Asimismo, la RVR fue más pronunciada en el grupo 2 que entre los sujetos tratados con la terapia convencional (p = 0.048), aunque no se observaron diferencias relevantes en la respuesta virológica completa y la tasa de respuesta al final del tratamiento. De este modo, el promedio de la reducción en la carga viral desde el inicio hasta el control de la RVR fue de -2.86 log10 UI/ml (grupo 1), -3.74 log10 UI/ml (grupo 2) y -4.50 log10 UI/ml (grupo 3). Además, los investigadores señalan que la ALT se normalizó en casi todos los participantes de los tres grupos, en forma paralela con la pérdida de niveles detectables de ARN viral.